Asam Valproat

Definisi & Informasi Umum Obat 

Asam valproat atau asam 2-Propilpentanoat¹ merupakan salah satu obat golongan antiepileptik dan antikonvulsan yang paling sering digunakan karena keberagaman mekanisme aksi dan profil keamanannya yang baik.  Obat ini merupakan asam lemak berantai pendek, bercabang, dan termasuk salah satu turunan asam valerat. Obat ini ditemukan pada tahun 1882 dan mulai diperdagangkan pada tahun 1967.²

Saat ini, asam valproat telah dikonsumsi secara global untuk terapi epilepsi, migraine, dan kejang. Di Amerika Serikat, asam valproat lebih dikenal dengan nama Depakene, sedangkan di Inggris, obat ini disebut Convulex. Beberapa nama dagang asam valproat yang tersedia adalah depakin, orfiril, valporal, dan valprosid. Obat ini juga tersedia dalam berbagai jenis campuran garam seperti natrium valproat dan natrium divalproex.³

Indikasi 

Asam valproat digunakan pada sebagai monoterapi atau terapi adjuvan pada manajemen kejang parsial kompleks dan kejang petit mal sederhana atau kompleks. Dalam bidang psikiatri, obat ini juga diindikasikan sebagai mood stabilizer pada manajemen manik akut yang diasosiasikan dengan gangguan bipolar. Selain itu, obat ini juga digunakan pada kondisi sakit kepala migrain sebagai profilaksis.⁴

Dosis dan Penggunaan 

Dosis asam valproat disesuaikan dengan keadaan yang dialami pasien dan rekomendasi dokter. Untuk pasien dewasa yang mengalami kejang parsial kompleks, dosis awal (initial dose) adalah 10-15 mg/kg/hari per oral dengan dosis maksimum sebanyak 60 mg/kg/hari. Pasien dewasa kejang petit mal dapat diberikan asam valproat dengan dosis yang sama.⁵

Pasien anak berumur lebih dari 10 tahun dengan kejang parsial kompleks dapat diberikan asam valproat dengan dosis awal 10-15 mg/kg/hari secara oral dan dosis maksimum sebanyak 60 mg/kg/hari. Pada kondisi kejang petit mal, berikan obat sebanyak 15 mg/kg/hari secara oral dengan dosis maksimum yang sama dengan keluhan sebelumnya. Administrasi obat secara intravena digunakan hanya ketika administrasi oral tidak memungkinkan. Dosis obat yang diberikan secara IV sama dengan dosis oral (tidak lebih dari 20 mg/menit. Dosis obat untuk anak di bawah usia 10 tahun harus berdasarkan pertimbangan dokter.⁵

Selain epilepsi, asam valproat juga diindikasikan pada kondisi manik dan migraine. Pada kondisi manik, dosis obat untuk dewasa adalah sebanyak 750 mg sekali sehari. Dewasa yang mengalami migrain diberikan 250 mg dua kali sehari. Pemberian dosis obat untuk anak-anak dilakukan berdasarkan pertimbangan dokter.⁶

Interaksi 

Interaksi obat-obatan lainnya dengan asam valproat terjadi karena asam ini sensitif terhadap induksi enzim dan memiliki afinitas yang tinggi terhadap protein serum. Meskipun biasanya dikombinasikan dengan antiepileptik lainnya, asam valproat justru lebih banyak menginhibisi metabolisme antiepileptik lainnya. 

Asam valproat dapat meningkatkan level fenobarbital setelah diberikan terapi valproat selama 3-4 minggu. Penambahan asam valproat juga mampu meningkatkan konsentrasi ethosuximide serum sebanyak 53% kecuali pada pasien yang tidak mengonsumsi antiepileptik lain selain asam valproat dan ethosuximide. Pada penambahan asam valproat dengan karbamazepin, dapat terjadi perubahan ikatan protein atau inhibisi metabolik sehingga dapat terjadi peningkatan, pengurangan, maupun ketetapan level serum karbamazepin. Adapun antiepileptik lainnya yang dapat berinteraksi dengan asam valproat adalah fenitoin dan klonazepam.^7,8

Efek Samping

Beberapa efek samping penggunaan asam valproat yang paling sering muncul adalah peningkatan berat badan, gejala-gejala gastrointestinal, rambut rontok, dan tremor. Gejala-gejala lain yang jarang muncul adalah parkinsonisme, ensefalopati, pseudoatropi otak, pankreatitis, dan kelainan hemostasis, khususnya trombositopenia.⁹

Peringatan Obat 

Asam valproat dikontraindikasikan pada pasien dengan kelainan hati dan siklus urea, kelainan mitokondria, dan kehamilan. Selain itu, diperlukan pengawasan konsumsi obat secara ketat pada pasien di bawah umur 2 tahun, pasien anak, orang tua, pasien gagal ginjal, riwayat depresi, dan kelainan metabolik kongenital.⁹

Overdosis 

Konsentrasi serum asam valproat biasanya berkisar antara 50 sampai 100 mg/L. Namun, seseorang dikatakan overdosis ketika konsentrasi tersebut lebih dari 180 mg/dL. Pada kondisi seperti ini, pasien dapat menunjukkan gejala hipotensi, takikardia, depresi pernapasan, asidosis metabolik, edema serebral, dan valproate-related hyperammonemic encephalopathy yang dapat menyebabkan koma dan kematian. Untuk mencegah hal tersebut, tatalaksana awal adalah stabilisasi dengan mempertahankan airway, breathing, dan circulation. Selain itu, juga perlu dilakukan resusitasi. Pada pasien hipotensi, berikan akses intravena untuk memasukkan bolus kristaloid isotonik. Pemberian vasopressor dapat dipertimbangkan pada kondisi yang lebih parah.¹⁰

Farmakologi

Asam valproat dapat mengubah aktivitas inhibisi gamma-Aminobutyric acid (GABA) melalui inhibisi GABA transaminase dan suksinat semialdehid dehidrogenase. Dengan demikian, degradasi konsentrasi GABA dapat direduksi. Selain itu, asam valproat juga mengurangi pelepasan neuron berfrekuensi tinggi dengan menghambat kanal natrium, kalium, dan kalsium. Obat ini juga memblok inflamasi neurogenik dengan menginhibisi reseptor A GABA.⁹

Mekanisme kerja asam valproat dapat berkaitan dengan farmakokinetik dari obat itu sendiri. Asam valproat dapat diadministrasikan secara intravena, oral dan rektal. Namun, rute yang paling sering digunakan adalah oral. Setelah itu, obat akan diabsorpsi dan mencapai konsentrasi maksimal dalam durasi setengah sampai 2 jam untuk sediaan solusi, dan 1 sampai 2 jam untuk sediaan tablet. 

Volume distribusi asam valproat berkisar pada angka 0,1 sampai 0,4 L/kg. Hal ini menunjukkan distribusi terjadi di sistem sirkulasi dan cepat diedarkan ke ekstrasel. Pada manusia, brain-serum ratio mencapai nilai 15,1%.¹¹

Dari sisi metabolisme, terdapat beberapa jalur yang dilalui oleh asam valproat, yaitu glucuronidase, oksidasi beta di mitokondria, dan oksidasi oleh P450. Glukoronidasi dan oksidasi beta di mitokondria dianggap sebagai rute metabolisme mayor yang menghasilkan metabolit urin dari asam valproat.¹²

Sebagian besar obat dieliminasi melalui hati dan kurang dari 3% diekskresikan dalam bentuk awal ke urin. Adapun rute eliminasi lainnya adalah oksidasi mitokondria.⁴

Referensi: 

1. Chateauvieux S, Morcaeau F, Diederich M. Valproic acid. Encylopedia of toxicology. 2014; 4: 414-16. 
2. Löscher W. Basic pharmacology of valproate a revoew after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2002; 16(10): 669-94.
3. Valproic acid [Internet]. Place unknown: epilepsy foundation; [cited 2021 May 24]. Available from: https://www.epilepsy.com/medications/valproic-acid/advanced
4. Valproic acid [Internet]. Place unknown: drugbank online; [cited 2021 May 24]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00313
5. Valproic acid dosage [Internet]. Place unknown: drugs.com; [cited 2021 May 24]. Available from: https://www.drugs.com/dosage/valproic-acid.html
6. Valproic acid (oral route) [Internet]. Place unknown: mayoclinic; [cited 2021 May 24]. Available from: https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/valproic-acid-oral-route/proper-use/drg-20072931
7. Bourgeois BFD. Pharmacologic interactions between valproate and other drugs. The American journal of medicine. 1998 Jan 25; 84(1A): 29-33. 
8. Levy RH, Koch KM. Drug interactions with valproic acid. Drugs. 1982; 24(6): 543-56. 
9. Rahman M, Nguyen H. Valproic acid [Internet]. Place unknown: NCBI; [updated 2021 Jan 26; cited 2021 May 24]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559112/
10. Patel AR, Nagalli S. Valproate toxicity [Internet]. Place unknown: NCBI; [updated 2021 Jan 2; cited 2021 May 24]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560898/#:~:text=In%20patients%20with%20a%20severe,death%2C%20if%20not%20treated%20aggressively
11. Zaccara G, Messori A, Moroni F. Clinical pharmacokinetics of valproic acid. Clinical pharmacokinetics. 1988; 15: 367-89.
12. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics genomics. 2013 Apr; 23(4): 236-41. 

asam valproat asam valproat