Defisiensi Imunitas Kombinasi

Definisi

Defisiensi imunitas kombinasi merupakan sebuah kelainan kurangnya sel T, sel B dan terkadang sel Natural Killer (NK) sebagai sistem imun terhadap infeksi. Tubuh menjadi rentan terinfeksi patogen dan tidak memiliki sistem kekebalan untuk melawan. Kematian yang disebabkan oleh infeksi biasa terjadi pada tahun pertama sampai kedua kehidupan. Penyakit ini digolongkan sebagai penyakit darurat pada bayi.

Sinonim: Severe Combined Immune Deficiency (SCID), Alymphocytosis, Glanzmann-Riniker syndrome, Boy in the Bubble Syndrome.

Gejala Klinis

Gejala utama: kadar sel T plasma rendah

Gejala khusus:

• Hasil abnormal pada newborn screening
• Rekurensi atau infeksi oportunistik
• Limfadenopati
• Rash
• Hepatosplenomegali

Pasien dengan defisiensi imunitas kombinasi tidak memiliki gejala spesifik. Penyakit ini harus dideteksi sebelum menunjukan gejala untuk meminimalisir penyakit yang akan datang.

Etiologi & Patogenesis

Secara umum, penyebab dari defisiensi imunitas kombinasi adalah mutasi genetik dari jaras pengaktivasi sel T, sel B, dan terkadang sel NK. Etiologi SCID tipikal dibagi menjadi 5 kategori berdasarkan bagian gen yang termutasi.

Patofisiologi

SCID didefinisikan sebagai ketidakhadiran sel limfosit T di dalam darah dan jaringan limfosit. Terkadang hal tersebut tertutupi oleh sel T maternal yang berada dalam tubuh bayi sehingga dapat terlihat normal.

• Kematian sel progenitor hematopoietik

Ditandai dengan limfositopenia dan agranulositosis yang berkaitan dengan tuli (BOX1). Hal ini merupakan sindrom autosomal resesif akibat mutasi pada AK2, sebuah enzim yang terletak pada membran dalam mitokondria yang berperan dalam pembentukan ATP. Maka dari itu, sel progenitor yang membutuhkan banyak ATP akan sulit bertahan hidup. Alhasil, penderita akan rentan terhadap infeksi mematikan saat bulan pertama kehidupan.

• Kematian prematur sel prekursor limfosit

Terjadi pada 10-20% pasien dengan SCID. Kekurangan ADA menyebabkan akumulasi adenosin dan deoksiadenosin sehingga diubah menjadi deoksiATP. Penumpukan deoksiATP menyebabkan ketidakseimbangan pada sintesis deoksinukleotida lainnya. Sehingga progenitor dari ketiga sel limfosit utama (sel T, sel B, dan sel NK) menjadi rentan dan mengalami apoptosis.

• Defek rantai γ pada persinyalan sitokin

Terjadi pada 5-10% pasien dengan SCID. Defek pada subunit γc menyebabkan defek pada 6 reseptor sitokin, diantaranya IL-2, -4, -7, -9, -15, dan IL-21. IL-7 memiliki peranan dalam tahapan awal diferensiasi limfosit intratimus. Kekurangan JAK3 menyebabkan limfositopenia NK karena penurunan IL-15. Sedangkan IL-4 diperlukan pada diferensiasi sel B untuk membentuk antibodi.

• Defek pada arrangement TCR dan BCR

Diferensiasi dibutuhkan untuk varietas dari respon sistem imun, penataan ulang VDJ dibutuhkan dalam hal ini. Sekitar 30% pasien dengan SCID mengalami mutasi pada jaras pengaktivasi hal tersebut. Pada kasus ini, pasien akan kekurangan level sel T dan B matur, tetapi memiliki sel NK yang fungsional.

• Defek pada persinyalan pre-TCR-TCR

Merupakan bentuk autosomal resesif dari defesiensi sel T selektif. Terdapat abnormalitas pada beberapa tahapan diferensiasi sel timosit yang disebabkan oleh sinyal intrinsik oleh pre-TCR dan sinyal eksogen yang berkaitan. Terjadi pada sekitar 2% dari seluruh pasien dengan SCID. Memiliki defek pada subunit CD45, CD3δ, CD3ε dan CD3ζ.

Diagnosis

SCID merupakan sebuah penyakit genetik dengan tingkat mortalitas tinggi pada bayi yang baru lahir. Maka dari itu, sangat diperlukan newborn screening untuk mendeteksi adanya SCID agar dapat diberikan terapi lebih dini.

Newborn Screening

1. T-cell Receptor Excision Circles (TREC) assay

• Pemeriksaan TREC sudah banyak diimplementasikan diberbagai negara, khususnya untuk anak yang memiliki riwayat keluarga
• Akumulasi intrasel dari produk yang diturunkan dari proses TCR; meliputi gene splicing dan rearrangement pada timus
• Dapat menentukan apakah pasien terkena SCID atau profound T-cell lymphopenia.
• Kelemahan: tidak dapat mendeteksi seluruh jenis dari SCID
• Defisiensi ZAP70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70)
• Late onset ADA
• MHC class II deficiency

2. The kappa-deleting recombination excision circles (KREC)

• Marker sensitif untuk sel B yang baru terbentuk
• Untuk mendeteksi jenis SCID dengan angka sel B rendah.
• Dapat mendeteksi:
• Late onset ADA

3. Mass Spectrometry
   • Dapat mengidentifikasi matabolit purin yang abnormal
   • Dapat mendeteksi:

• Late onset ADA
• Defisiensi PNP

Tata Laksana

Penanganan non-farmakologi dari pasien dengan SCID:

Tata laksana farmakologi untuk pasien SCID:

Komplikasi

Terdapat berbagai macam komplikasi dari penyakit defisiensi imunitas kombinasi. Secara umum disebabkan oleh infeksi penyakit akibat lemahnya sistem imun yang dimiliki oleh pasien.

Khusus untuk tipe SCID yang defek enzim ADA, ia memiliki komplikasi pada organ lain dalam tubuh. Enzim ADA juga digunakan pada jaringan lain pada tubuh. Ketidakberadaan ADA akan menyebabkan kerusakan pada jaringan lain seperti tulang (displasia kostokondral), hati, paru, epitel timus, dan jaringan otak. Komplikasi tersebut mengacu pada kecacatan kognitif dan perilaku. Manifestasi non-hematopoietik ini membuat prognosis semakin buruk.

Dewasa ini, newborn screening telah memberikan hasil yang berdampak besar terhadap mortalitas SCID. Lebih dari 70% pasien memiliki prognosis baik apabila segela diberikan transplantasi sel hematopoietik sebelum berumur 3,5 bulan.

Referensi

1. Chin IK, Shearer WT. Severe combined immunodeficiency disorders. Immunology Allergy Clinical N Am. 2015; 671-694.
2. Fischer A, Notarangelo LD, Neven B, Cavazzana M, Puck JM. Severe combined immunodeficiencies and related disorders. Primer. 2015 Oct 29; 1: 1-18.
3. Cirillo E, Giardino G, Gallo V, D’Assante R, Grasso F, Romano R, et al. Severe combined immunodeficiency–an update. Annals of the New York Academy of Sciences. 2015; 1:1-17.
4. Van der Burg M, Mahlaoui N, Gaspar HB, Pai SY. Universal newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID). Frontiers in Pediatrics. 2019 Sep 18; 7:373.
5. Schwartz RA. Pediatric Severe Combined Immunodeficiency [internet]. MedScape; 2018 Oct 11 [cited: 15 Feb 2020]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/888072-overview#a2
6. Heimall J, Cowan MJ. Long term outcomes of severe combined immunodeficiency: therapy implication. Expert Review of Clinical Immunology. 2017 Sep 23; 13(11):1029-1040.