Hemofilia

Definisi & Informasi Umum

Definisi

Hemofilia adalah penyakit genetik yang menyebabkan gangguan pembekuan darah karena defisiensi faktor koagulasi. Tanda-tanda hemofilia meliputi pendarahan spontan atau menetap pasca trauma, pendarahan sendi dan otot, atau pendarahan jaringan lunak. Hemofilia diturunkan tertaut kromosom X (X-linked) resesif. Pola penurunan ini berhubungan dengan kejadian hemofilia yang lebih sering ditemukan pada pria dan sangat sedikit pada wanita karena wanita membutuhkan dua gen resesif untuk dapat menderita hemofilia. Namun, 10% wanita bersifat karier hemofilia memiliki aktivitas koagulasi kurang dari 50% sehingga memiliki risiko tinggi pendarahan.^1-3

Klasifikasi

Berdasarkan penyebabnya, hemofilia terbagi atas dua tipe:^1,3,4

• hemofilia A: defisiensi faktor VIII (klasik) akibat mutasi gen F8
• hemofilia B: defisiensi faktor IX (disebut juga hemofilia B Leyden atau Christmas disease karena pertama kali ditemukan pada seseorang bernama Steven Christmas) akibat mutasi pada gen F9, pendarahan berat saat anak tetapi berkurang setelah pubertas

Klasifikasi hemofilia berdasarkan beratnya penyakit dinilai berdasarkan aktivitas faktor koagulasi:¹

• ringan:
  • aktivitas 5-40% (> 0.05-0.4 units/mL)
  • jarang terjadi pendarahan spontan
  • frekuensi pendarahan 1x/tahun hingga 1x/10 tahun
  • jarang terdiagnosis
• sedang:
  • aktivitas 1-5% (0.01-0.05 units/mL)
  • pendarahan akibat trauma minor
  • frekuensi pendarahan 1x/bulan hingga 1x/tahun
  • terdiagnosis pada usia di bawah 5-6 tahun
• berat:
  • aktivitas <1% (< 0.01 units/mL)
  • terjadi pendarahan spontan yang mengancam jiwa pada sendi, otot, dan jaringan lunak
  • frekuensi pendarahan 2-5x/bulan
  • terdiagnosis di bawah 2 tahun

Penderita hemofilia di seluruh dunia diperkirakan berjumlah 500.000 jiwa, walaupun data World Federation of Hemophilia (WFH) menunjukkan angka 210.454 orang dari 125 negara. Data Amerika Serikat menunjukkan sebanyak 1/5.000 orang menderita hemofilia A.⁵ Hemofilia A empat kali lebih sering ditemukan dibandingkan hemofilia B. Sementara di Indonesia, WFH memperkirakan terdapat 20.000 penderita, tetapi yang terdiagnosis hingga saat ini baru berjumlah 2.345 pasien.^5,6

Tanda & Gejala

Tanda dan gejala hemofilia berhubungan dengan kegagalan sistem pembekuan darah berupa pendarahan yang meliputi^1-3

• pendarahan sendi: nyeri, bengkak, kaku pada sendi; umumnya sendi lutut, siku, dan pergelangan kaki
• pendarahan kulit, otot, atau jaringan lunak sehingga menyebabkan hematoma (kumpulan darah pada daerah tertentu)
• pendarahan mulut dan gusi
• pendarahan pasca sunat/sirkumsisi
• pendarahan pasca vaksinasi
• pendarahan pada kepala bayi yang sulit dilahirkan (gesekan dengan jalan lahir)
• pendarahan pada bayi pasca pengambilan darah pada tumit (heel prick)
• mimisan (epistaksis) sulit berhenti
• darah pada urine dan tinja

Etiologi & Patogenesis

Hemofilia disebabkan oleh mutasi pada gen faktor pembekuan darah, baik faktor VIII (mutasi F8) maupun faktor IX (mutasi F9) yang terletak pada kromosom X. Pola penurunan terjadi secara tertaut kromosom X resesif. Gen F8 terletak pada lengan panjang q28 sementara gen F9 terletak pada lengan panjang q27.1 pada kromosom X. Sebanyak ⅔ kasus hemofilia diturunkan dari orang tua, sementara ⅓ kasus terjadi akibat mutasi tanpa ada riwayat keluarga.^3,4

Pembekuan darah pada manusia melalui proses reaksi beruntun (kaskade) yang melibatkan faktor koagulasi, termasuk faktor VIII dan faktor IX. Faktor VIII dan IX mengaktifkan faktor X menjadi faktor Xa yang akan mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin yang berfungsi dalam pembekuan dan penggumpalan darah.¹ Kaskade pembekuan darah tercantum dalam Gambar 1.

Gambar 1. Kaskade koagulasi

Patofisiologi

Setiap saat, di dalam tubuh sebenarnya terjadi pendarahan mikrovaskular yang sangat minim dan langsung diperbaiki oleh proses pembekuan darah (koagulasi). Pada hemofilia, kekurangan atau hilangnya faktor pembekuan darah akan menyebabkan pendarahan berlangsung terus menerus. Pasien dapat mengalami anemia karena darah yang bocor ke jaringan. Akibatnya, terdapat pembengkakan akibat kumpulan darah (hematoma) yang jika terjadi pada daerah-daerah tertentu dapat menimbulkan nyeri. Bila terjadi pada persendian, hal ini akan menyebabkan hambatan pergerakan. Sementara itu, bila pendarahan diakibatkan oleh trauma luar, dapat terjadi hipovolemia yang dapat berujung syok hingga kematian bila parah.^1,2,4

Diagnosis

Pasien dengan hemofilia ringan biasanya jarang terdiagnosis hingga usia lanjut. Kecurigaan  terhadap hemofilia dapat dimulai dari riwayat keluarga yang juga menderita hemofilia atau gejala-gejala pendarahan yang muncul. Pada bayi yang melakukan skrining pengambilan darah, pendarahan dapat menetap.^1,2 Kecurigaan tersebut perlu dibuktikan melalui beberapa pemeriksaan penunjang. Beberapa pemeriksaan penunjang yang dilakukan untuk menilai aktivitas pembekuan darah meliputi^1,2

• pemeriksaan darah lengkap: trombosit rendah
• prothrombin time (PT): aktivitas faktor I, II, V, VII, dan X; PT meningkat (>13) menandakan pembekuan darah yang terhambat
• activated partial thromboplastin time (aPTT): aktivitas faktor VIII, IX, XI, dan XII; aPTT meningkat (>35) menandakan pembekuan darah terhambat
• pemeriksaan fibrinogen: nama lain faktor I
• pemeriksaan faktor pembekuan: menemukan faktor pembekuan yang mengalami gangguan

Tata Laksana

Hemofilia tidak dapat disembuhkan. Pengobatannya berlangsung seumur hidup. Tindakan preventif menjadi penting untuk menghindari risiko pendarahan menetap. Langkah pencegahan yang dapat dilakukan meliputi^1,6

• penggunaan pelindung diri yang tepat
• pemeriksaan rutin khususnya sendi dan otot
• vaksinasi penyakit infeksi sesuai anjuran dokter seperti hepatitis
• kontrol berat badan (mengurangi beban sendi)

Tindakan pertama yang dapat dilakukan jika terjadi pendarahan dikenal dengan cara RICE, yaitu⁶

• rest: mengisitirahatkan sendi yang berdarah
• ice: menggunakan es untuk mengompres
• compression: mengompres bagian yang berdarah
• elevation: meninggikan bagian tubuh yang mengalami pendarahan hingga di atas jantung

Pengobatan hemofilia bertujuan untuk menjaga rantai reaksi pembekuan darah agar tetap berjalan dengan baik. Terapi meliputi hal-hal berikut:^2,7

• produk faktor pembekuan (faktor konsentrat)^2,7 – faktor konsentrat merupakan faktor pembekuan pengganti untuk faktor pembekuan yang mengalami defisiensi sehingga kaskade koagulasi dapat tetap berjalan^2,7

• • turunan plasma: berasal dari plasma yang dimurnikan, sehingga didapatkan faktor pembekuan bersama dengan beberapa komponen plasma lain seperti albumin; dapat membunuh virus⁷
  • rekombinan: faktor pembekuan sintetik yang dibuat pada 1992; dapat menonaktifkan virus, tetapi tidak menyebarkan virus⁷

Beberapa pasien dapat memproduksi inhibitor, sebuah antibodi terhadap faktor konsentrat yang menyebabkan faktor konsentrat menjadi tidak aktif. Biasanya inhibitor muncul dalam 50 kali pemberian faktor konsentrat. Kadar inhibitor perlu dipantau dalam terapi hemofilia dengan faktor konsentrat. Pemeriksaan kadar inhibitor dapat dilakukan melalui beberapa metode antara lain Nijmegen-Bethesda atau Bethesda. Titer dianggap rendah jika inhibitor bernilai di bawah 5 NBU/BU, sementara titer tinggi jika bernilai di atas 5 NBU/BU.^1,7,8 Pada kondisi ini, perlu dilakukan perubahan terapi sesuai kondisi titer inhibitor.

• • titer rendah diobati dengan peningkatan dosis
  • faktor pembekuan lain yang mem-bypass fungsi faktor koagulasi yang mengalami defisiensi: pada kasus ini dapat diberikan faktor Xa dengan pemantauan aktivitas koagulasi agar tidak terjadi hiperkoagulasi
  • produk yang menyerupai faktor pembekuan
  • terapi toleransi imun: menghambat aktivitas inhibitor

• emicizumab: merupakan pengganti fungsi faktor VIII ketimbang menggantikan faktor VIII secara langsung⁷
• desmopresin asetat: semacam hormon yang melepaskan faktor VIII dari tempat penyimpanan di tubuh, dapat diberikan IV seperti DDAVP atau melalui semprotan hidung/nasal seperti Stimate.⁷
• asam epsilon-aminokaproat: mencegah penghancuran bekuan darah, biasanya digunakan untuk pendarahan mulut karena air liur mengandung zat pemecah bekuan darah, diberikan secara IV atau per oral seperti Amicar.⁷

Komplikasi & Prognosis

Komplikasi hemofilia meliputi gangguan muskuloskeletal, produksi inhibitor, dan infeksi. Gangguan muskuloskeletal meliputi sinovitis, artropati kronis, pseudotumor, dan fraktur. Infeksi yang mungkin timbul antara lain adalah HIV, hepatitis C, dan hepatitis B. Komplikasi paling parah adalah pendarahan pada tulang tengkorak yang dapat menekan otak, pendarahan jalan napas, dan pendarahan organ dalam. Sebanyak 10% penderita hemofilia parah mengalami pendarahan tengkorak dan 30% di antaranya meninggal.^1,9 Gangguan perkembangan otak akan mengganggu prestasi akademis dan kondisi emosi. Harapan hidup pasien hemofilia berbeda-beda, bergantung pada beratnya penyakit, terapi yang adekuat, dan penyakit penyerta lainnya. Hemofilia meningkatkan mortalitas hingga 2 kali lipat dari populasi normal dan hemofilia parah memiliki risiko kematian enam kali lebih besar.⁹

Referensi

1. Hemophilia A [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services; 1995 [updated 2018 Nov 30, cited 2020 Jan 28]. Available from https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T113770
2. Hemophilia: facts [Internet]. Atlanta: Center of Disease Control and Prevention; 2019 May 9 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/facts.html
3. Hemophilia A [Internet]. Maryland: Genetic and Rare Diseases Information Center; 2018 Mar 12 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6591/hemophilia-a
4. Hemophilia [Internet]. Maryland: Genetic Home Reference; 2018 Mar 12 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hemophilia
5. Report on the annual global survey 20th anniversary World Federation of Hemophilia. Montreal: World Federation of Hemophilia; 2019.
6. Hari hemofilia sedunia [Internet]. Jakarta: Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2015 Apr 17 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://pusdatin.kemkes.go.id/article/view/15042000001/hari-hemofilia-sedunia.html
7. Hemophilia: treatment [Internet]. Atlanta: Center of Disease Control and Prevention; 2019 May 9 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/treatment.html
8. Hemophilia: inhibitors [Internet]. Atlanta: Center of Disease Control and Prevention; 2019 May 9 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/inhibitors.html
9. Hemophilia prognosis life expectancy [Internet]. Philadelphia: Bionews Services; 2019 [cited 2020 Jan 28]. Available from: https://hemophilianewstoday.com/hemophilia-prognosis-life-expectancy/