Insulinoma

Definisi & informasi umum

Insulinoma adalah tumor fungsional yang memproduksi insulin. Tumor ini berasal dari sel beta pankreas yang umumnya bersifat jinak, namun 10% kasus merupakan insulinoma malignan dan sebanyak 4-8% muncul sebagai bagian dari multiple endocrine neoplasia (MEN) tipe I.¹ Diperkirakan terdapat 1-4 kasus insulinoma per 1.000.000 populasi setiap tahun.² Insulin merupakan hormon peptida yang berperan dalam utilisasi glukosa untuk metabolisme sel. Secara sederhana, insulin akan berperan memasukkan glukosa ke dalam sel untuk dimetabolisme, memfasilitasi konversi glukosa menjadi glikogen, sehingga menurunkan kadar glukosa darah.^1,2

Tanda & Gejala

Mengingat insulin yang dihasilkan dan bekerja menjadi berlebihan, hipoglikemia (gula darah rendah) akan terjadi. Berbagai jenis hipoglikemia muncul dalam proporsi yang berbeda. Sebanyak 73% dilaporkan mengalami hipoglikemia puasa, sementara 20% mengalami hipoglikemia puasa dan pasca makan (postprandial). Pasien dengan hipoglikemia dapat memunculkan gejala adrenosimpatik dan gejala neurologis. Gejala adrenosimpatik antara lain meliputi lemah, lapar, peningkatan berat badan, jantung berdebar, keringat berlebih, cemas, dan mual. Gejala neurologis meliputi sakit kepala, pusing, penurunan kesadaran, amnesia, gangguan penglihatan, tremor, kejang hingga koma. Trias Whipple mencakup gejala hipoglikemia di atas, kadar glukosa darah yang rendah (biasanya ≤50mg/dL), dan perbaikan segera setelah pemberian glukosa mengindikasikan insulinoma meskipun tidak selalu muncul.^1,2

Etiologi & Patogenesis

Belum ada etiologi pasti dan patogenesis yang jelas mengenai terjadinya insulinoma. Pada kasus insulinoma yang muncul sebagai bagian dari MEN tipe I, mutasi ditemukan pada kromosom 11q13.¹

Patofisiologi

Peningkatan sekresi insulin akan menurunkan jumlah glukosa darah melalui perpindahan glukosa ke dalam sel, pengubahan glukosa menjadi glikogen, dan penghambatan glukoneogenesis. Sebagai kompensasi, kerja sistem saraf simpatis melalui sekresi kelenjar adrenal akan meningkat dan timbul gejala-gejala adrenosimpatik. Mengingat otak mendapatkan sebagian besar energi dari glukosa, penurunan glukosa darah akan menyebabkan berbagai gangguan neurologis.^1,2

Diagnosis

Anamnesis dan pemeriksaan fisik ditujukan untuk mendapatkan faktor risiko dan gejala-gejala hipoglikemia. Diagnosis harus ditegakkan menggunakan pemeriksaan laboratorium untuk menemukan gangguan biokimia dan menggunakan pencitraan radiologi untuk menentukan lokasi tumor. Pemeriksaan baku emas laboratorium yang digunakan adalah uji darah puasa 72 jam.^1,2 Hipoglikemia yang terjadi terasosiasi dengan hiperinsulinemia bila memenuhi kriteria berikut²

• kadar glukosa darah ≤55 mg/dL
• kadar insulin ≥3 μU/mL
• kadar peptida C ≥0,6 ng/mL
• proinsulin ≥5 pmol/L
• beta hidroksibutirat <2,7 mmol/L
• tidak terdeteksi sulfonilurea

Pemeriksaan radiologi dapat dilakukan menggunakan USG abdomen, CT scan dengan kontras ataupun MRI. Penggunaan CT scan memiliki sensitivitas 70-80%, sedangkan MRI memiliki sensitivitas hingga 85% untuk mendeteksi massa. Bila pemeriksaan radiologi di atas tidak menemukan massa pada pasien yang diduga kuat mengalami insulinoma, pemeriksaan invasif seperti USG endoskopik atau selective arterial calcium stimulation test (SACST) dengan sampel vena hepatik dapat dilakukan. Stadium tumor ditentukan berdasarkan kriteria TNM. Pemeriksaan histopatologi diperlukan untuk mendeteksi derajat agresivitas tumor. Pemeriksaan ini meliputi indeks Ki67 sebagai penanda proliferasi, immunostaining chromogranin A, synaptophysin, dan insulin.^1,2

Tata Laksana

Kondisi-kondisi akut seperti hipoglikemia akut dengan gangguan neurologis harus ditangani dengan pemberian cairan dekstrosa baik secara per oral ataupun intravena. Tata laksana menyesuaikan dengan kondisi pasien dan sifat tumor. Untuk tumor non metastasis lokal dan regional, dapat diberikan obat-obatan penghambat sekresi insulin, seperti diazoxide dan octreotide atau lanreotide. Diazoxide akan menghambat sekresi insulin dengan mengaktivasi kanal kalium pada sel pankreas. Octreotide dan lanreotide merupakan kelompok analog somatostatin yang juga akan menurunkan sekresi insulin. Tumor nonmetastasis juga umumnya direseksi melalui operasi terbuka maupun laparoskopi. Tumor metastasis dan ganas membutuhkan pemberian kemoterapi, seperti everolimus, streptozotocin, atau doxorubicin di samping operasi untuk mengangkat tumor bila reseksi memungkinkan.^1,2

Komplikasi & Prognosis

Komplikasi meliputi serangkaian gangguan akibat hipoglikemia, kerusakan saraf permanen, hingga kematian.^1,2 Sebanyak 87,5% pasien sembuh setelah operasi. Secara keseluruhan, 10-year survival rate mencapai 88% setelah reseksi massa. Pasien dengan ukuran tumor lebih besar dari 2 cm, ekspresi Ki67 >2% dan adanya gangguan pada kromosom 3p, 6q, dan 12q memiliki risiko metastasis lebih tinggi dan progression-free survival lebih rendah. Angka 10-year survival rate hanya mencapai 29% setelah operasi pada kasus ganas. Tingkat rekurensi berbeda pada pasien dengan insulinoma terasosiasi MEN tipe I, yaitu sebesar 21% dalam 10-20 tahun. Sementara pasien tanpa MEN tipe I mengalami rekurensi sekitar 5-7% dalam 10-20 tahun.²

Referensi

1. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 – . Record No. T115754, Insulinoma; [updated 2018 Nov 30, cited 2020 Nov 17]. Available from https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T115754.
2. Zhuo F, Anastasopoulou C. Insulinoma. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2020.