James Allison dan Tasuku Honjo, Penerima Nobel Fisiologi Tahun 2018

Penghargaan Nobel bidang fisiologi atau kedokteran tahun 2018 diberikan kepada sepasang imunologis dalam menemukan kelas baru dalam terapi kanker berbasis imunologi, yaitu James Allison dan Tasuku Honjo. Sebelumnya, kedua ilmuwan tersebut juga memenangkan Tang Prize in Biopharmaceutical Science pada  tahun 2014.

James P. Allison, profesor dari Universitas Texas MD Anderson Cancer Center dan Tasuku Honjo, profesor dari Universitas Kyoto di Jepang, meneliti protein yang mencegah sel imun manusia dari serangan sel kanker (sel T).

Allison, sebagai peneliti pertama yang berhasil mengisolasi reseptor protein kompleks sel T pada tahun 1987, serta penelitian lainnya seperti ko-stimulasi reseptor, dan molekul lain yang terlibat dalam aktivasi sel T. Allison secara spesifik mendalami sinyal yang menghasilkan diferensiasi sel T naive dan menentukan apakah pengikatan reseptor antigen akan menghasilkan aktivasi atau inaktivasi sel T. CLTA 4 ditemukan sebagai “rem” kemampuan sel T dalam merespons sel kanker. Penelitian tersebut menjadi dasar perkembangan imunoterapi kanker.

Sejalan dengan Allison, Honjo juga menemukan hal baru dalam imunoterapi, yaitu Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1). Uji klinis menunjukkan penghambatan PD-1 menghasilkan luaran positif pada pasien kanker paru, ginjal, dan limfoma. PD-1 bekerja layaknya CLTA 4. Ketika gen yang menyandi protein tersebut dimatikan, hewan coba mulai mengalami penyakit autoimun, tanda sistem kekebalan tubuh terlalu aktif. Kedua protein tersebut dikenal juga dengan “checkpoint inhibitor“, karena mampu mengatur sistem imun. Selain itu, Honjo juga terkenal atas identifikasi molekul sitokin IL-4 dan IL-5, serta penemuan Activation-induced Cytidine Deaminase (ACD) yang penting dalam rekombinan kelas (class switch recombination) dan hipermutasi somatik.

Melalui “checkpoint inhibitor” tersebut, obat-obatan antikanker baru ditemukan, diantaranya ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), dan lain sebagainya. Hasil dari uji klinis fase III KEYNOTE-006 dari pasien melanoma lanjut stadium III/IV dengan unresectable membuktikan pembrolizumab menunjukkan efikasi jangka panjang. Overall survival (OS) pembrolizumab 55% vs 43% dibandingkan ipilimumab. Atas hasil ini, FDA menyetujui penggunaan pembrolizumab.

Studi lain mengenai ipilimumab pada pasien melanoma dengan metastasis atau unresectable selama 1 tahun pengobatan menunjukkan OS pasien dengan ipilimumab lebih tinggi dibandingkan dengan vaksin tumor eksperimental gp100 (10 bulan vs 6 bulan, HR 0,66, p 0,0026). Penelitian berikutnya mengungkapkan 20% pasien bertahan dalam 3 tahun pengobatan dan banyak yang hidup dalam 10 tahun.

Perkembangan dunia kedokteran sedang mengalami percepatan dalam menghadapi kanker.  Imunoterapi juga menjadi topik yang sangat menarik dalam bidang onkologi. Kini, lebih dari 1100 uji klinis terkait PD-1 sedang berlangsung. Ke depannya, perubahan strategi pengobatan kanker dapat saja terjadi untuk hasil yang lebih baik.

Referensi

1. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet Oncol. 2017;390(10105):1853-62.
2. McDermott D, Haanen J, Chen TT, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol. 2013;24(10):2694-8.