Kanker Prostat

Definisi & Informasi Umum

Kanker/karsinoma prostat atau ca prostat (CaP) merupakan jenis kanker terbanyak pada pria secara global. Satu dari sembilan pria (11,6%) akan mengalami kanker prostat dalam hidupnya. Pada tahun 2019, diperkirakan terdapat 174.650 kasus baru dan 31.620 kematian akibat CaP di Amerika. Sebanyak 60% kasus didiagnosis pada usia 65 tahun ke atas dengan rata-rata 66 tahun. Kasus pada pria berusia di bawah 40 tahun jarang ditemukan. Meskipun tingkat bertahan hidup dalam 5 tahun atau 5-years survival rate (5-ysr) pasien CaP mencapai 98%, CaP adalah kanker pembunuh terbesar ke-2 di Amerika setelah kanker paru. Tingkat mortalitas (kematian) mencapai angka 2,44% atau satu setiap 41 kasus.^1,2 Indonesia sendiri tidak memiliki data secara nasional.³

Tanda & Gejala

Kanker prostat pada fase awal biasanya tidak menunjukkan gejala. Gejala CaP tidak spesifik dan dapat ditemukan pada banyak kondisi yang juga memengaruhi prostat dan saluran kemih bawah, terutama BPH (pembesaran prostat jinak). Oleh sebab itu, pemeriksaan fisik colok dubur menjadi penting untuk meningkatkan kecurigaan ke arah CaP. Akan tetapi, beberapa manifestasi dapat muncul yaitu^2-4

• gangguan berkemih
  • hematuria (BAK berdarah)
  • urgensi berkemih
  • nokturia
  • frekuensi berkemih
  • pancaran urine lemah
  • disfungsi ereksi
  • nyeri ejakulasi dan berkemih
  • penurunan volume ejakulasi
  • obstruksi saluran kemih
• nyeri pada pelvis, rektum, tulang, punggung bagian bawah, atau paha
• fraktur patologis
• paralisis saraf akibat metastasis
• penekanan sumsum tulang berujung pada anemia
• gejala tidak spesifik: penurunan berat badan tanpa sebab yang jelas, mudah lelah, kehilangan nafsu makan

Etiologi & Patogenesis

Etiologi dan faktor risiko

Seperti jenis kanker lainnya, penyebab kanker prostat bersifat multifaktorial. Faktor risiko antara lain^2-4

• usia lanjut di atas 65 tahun, tetapi semakin tua perkembangan kanker akan semakin rendah
• riwayat keluarga dengan kanker prostat
  • keluarga derajat pertama (inti) meningkatkan risiko hingga 2 kali lipat
  • dua orang dalam keluarga inti meningkatkan risiko hingga 5 kali lipat
• hipertensi
• sindrom Lynch (hereditary non-polyposis colorectal cancer/HNPCC)
• mutasi BRCA1/2
• kurangnya aktivitas fisik
• testosteron/androgen yang tinggi
• ras (dinyatakan dalam kematian dalam 100.000 populasi)
  • Afro-Amerika (42)
  • Indian (19,4)
  • Kaukasoid (18,7)
  • Hispanik (16,5)
  • Asian (8,8)
• beberapa hal yang belum secara jelas menjadi faktor risiko
  • merokok
  • infeksi menular seksual (IMS) seperti gonore, klamidia, sifilis, atau HPV meski tidak konklusif
  • prostatitis
  • vasektomi
  • obesitas
  • diet tinggi lemak, daging merah, sedikit serat (buah dan sayur), dan tinggi kalsium
  • paparan zat kimia (beberapa studi menyebutkan agen oranye, zat kimia yang digunakan dalam Perang Vietnam)

Patogenesis

Secara patogenesis, kanker prostat disebabkan oleh hilangnya kemampuan represi gen supresor tumor seperti P53 dan aktifnya gen kanker (onkogen) seperti BRCA1/2 yang juga ditemukan pada kanker payudara. Tidak ada mutasi gen tunggal yang menyebabkan CaP. Terdapat lebih dari 100 gen yang ditemukan memiliki hubungan dengan CaP. Umumnya kanker prostat terjadi di zona perifer prostat sehingga lebih jarang menekan saluran kemih, berbeda dengan pembesaran prostat jinak (BPH) yang berkembang lebih banyak di zona transisi (periuretral) sehingga lebih sering menekan uretra. Kanker prostat adalah bentuk adenokarsinoma dan menyerang pertama kali pada daerah kelenjar (glandular). Prostat memiliki dua daerah besar: glandular dan fibromuskular. Sel kanker menyebar dan bertumbuh ke jaringan prostat sekitarnya dan membentuk nodul. Seiring perkembangan, kanker dapat bertumbuh di luar prostat (ekstrakapsul) dan menyebar ke organ lainnya melalui saluran limfatik atau pembuluh darah vena prostatica.^2,3

Patofisiologi

Pasien kanker prostat pada tahap awal (terlokalisasi atau regional) hanya mengalami gejala di daerah pelvis.  Biasanya gejala saluran kemih bawah timbul akibat perkembangan kanker hingga menekan uretra. Hematuria timbul sebagai akibat sel kanker aktif yang membutuhkan banyak asupan nutrisi sehingga menginduksi pembentukan pembuluh darah. Darah ini akan ikut terbawa ke dalam urine. Metabolisme sel kanker terjadi dalam laju yang sangat tinggi sehingga membutuhkan banyak energi. Akibatnya, pasien kanker sering kali merasa cepat lelah dan mengalami penurunan berat badan (kaheksia).²

Diagnosis

Setelah anamnesis gejala dan riwayat untuk mengidentifikasi faktor risiko dan perjalanan penyakit, pemeriksaan fisik utama yaitu colok dubur harus dilakukan. Pada colok dubur tekstur prostat akan terasa berbenjol-benjol dan keras, asimetris unilateral (satu lobus) atau bilateral (kedua lobus). Sebanyak 18% pasien kanker prostat terdeteksi hanya melalui colok dubur. Bila dokter mencurigai adanya keganasan tetapi belum dapat memastikan diagnosis, pemeriksaan penunjang lain harus dilakukan. Pemeriksaan tersebut antara lain³

a. Pemeriksaan prostate specific antigen (PSA)

Prostate specific antigen (PSA) merupakan marka spesifik organ, bukan spesifik kanker, berupa protease serin-kalikrein yang secara spesifik diproduksi oleh prostat. Tidak ada konsensus mengenai batasan kadar PSA untuk menentukan apakah pasien menderita CaP. Akan tetapi, nilai PSA yang banyak digunakan adalah sebesar 4 ng/mL. Hasil PSA >2 ng/mL dikombinasikan dengan deskripsi mengarah kanker prostat pada colok dubur memiliki nilai prediksi positif 5-30%.³

b. Ultrasonografi transrektal (TRUS)

Gambaran TRUS pada pasien kanker prostat berupa zona perifer yang terlihat hipoekoik. Namun, gambaran ini tidak selalu terlihat. TRUS tipe standar (gray scale/hitam putih) tidak dapat mendeteksi area kanker secara adekuat.³

c. Biopsi

Diagnosis definitif kanker prostat adalah biopsi. Biopsi dilakukan dengan panduan transrectal ultrasonografi (TRUS). Bila TRUS tidak tersedia, biopsi dapat dipandu dengan colok dubur. Pengambilan sampel harus diarahkan ke lateral (pinggir) dan diambil sebanyak 10-12 titik (core). Mengingat daerah kanker prostat tidak selalu bisa diketahui dengan tepat melalui TRUS, biopsi dilakukan secara sistematis. Biopsi pada daerah suspek kanker dapat menjadi tambahan informasi yang berguna. Komplikasi biopsi prostat terbilang rendah antara lain hematuria, hematospermia, dan yang lebih jarang terjadi (<1%) infeksi.^2,3

Hasil biopsi akan menentukan derajat (grade) kanker. Penilaian derajat CaP dilakukan menggunakan skor Gleason. Skor ini diperkenalkan oleh Donald Gleason pada 1960-an. Skor Gleason menilai arsitektur, keteraturan, dan pola glandular pada prostat. Skor Gleason terdiri atas dua nilai yang masing-masing bernilai 1-5 dengan angka 1 berarti penampilan pola glandular normal (berdiferensiasi baik) dan angka 5 berarti tidak ada pola glandular yang terlihat (seluruhnya sel kanker). Pelaporan skor Gleason selalu dalam dua angka. Angka pertama adalah arsitektur histologi paling dominan, angka kedua adalah arsitektur yang lebih minor. Berdasarkan penjumlahan kedua nilai itulah ditentukan derajat kanker prostat^2-4

• Derajat rendah
  • derajat 1: skor ≤6 (pola glandular baik)
• Derajat sedang
  • derajat 2: skor 3+4 (dominasi pola glandular baik; sedikit pola glandular buruk, kribiformis/berbentuk lubang-lubang kecil, bergabung/fusi sel)
• Derajat tinggi
  • derajat 3: skor 4+3 (dominasi pola glandular buruk, kribiformis, fusi; sedikit pola glandular baik)
  • derajat 4: skor 8 (pola glandular buruk, kribiformis, fusi sel)
  • derajat 5: skor 9-10 (glandular sangat sedikit, dapat muncul nekrosis)

Gambar 1. Gambaran histologi CaP menurut skor Gleason

Pada beberapa kondisi skor Gleason tidak dapat mendeskripsikan kondisi di mana sel-sel tidak normal tetapi tidak ada gambaran malignansi jaringan atau disebut lesi pre-malignansi. Kondisi ini ditemui pada prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) derajat tinggi di mana terdapat sel dengan nukleolus besar tanpa gambaran pleomorfisme (bentuk bermacam-macam) dan abnormalitas arsitektur kelenjar. PIN derajat rendah tidak dilaporkan. Jenis sel lain yang juga dianggap sebagai lesi pra-malignan adalah sel asinar kecil atipik (ASAP). Sel ini mengindikasikan kelenjar prostat atipikal yang mencurigakan tetapi tidak memenuhi bukti yang cukup sebagai bentuk malignansi.²

Biopsi ulang dapat dilakukan dalam 3-6 bulan bila didapatkan kondisi-kondisi sebagai berikut^2,3

• PSA meningkat/menetap setelah 6 bulan
• kecurigaan colok dubur
• proliferasi sel asinar kecil atipik (ASAP)
• PIN derajat tinggi pada lebih dari satu core

d. transurethral resection of prostate (TURP)

Meskipun biasanya digunakan sebagai terapi kuratif sumbatan saluran uretra prostatika, TURP dapat digunakan untuk pemeriksaan penunjang. Sayangnya, metode ini memiliki nilai deteksi rendah (8%) yang tidak adekuat sehingga tidak dianjurkan.^2,3

Pemeriksaan stadium dapat menggunakan CT scan atau MRI, dan foto dada (melihat metastasis jauh ke paru). Stadium kanker prostat dinilai berdasarkan sistem TNM menurut American Joint Committee on Cancer (AJCC) yang juga melibatkan kadar PSA dan skor Gleason (Gambar 2).  Pada klasifikasi TNM, T menunjukkan sifat tumor, N menunjukkan persebaran nodus limfe, dan M menunjukkan metastasis. Nilai T dapat dilaporkan secara klinis (cT) berdasarkan pemeriksaan fisik, biopsi, dan pencitraan atau secara patologis (pT) berdasarkan temuan lab. Stadium I merupakan yang paling ringan dan IV merupakan yang paling berat.⁴

Gambar 2. Stadium CaP menurut AJCC edisi ke-8

Gambar 3. Penilaian TNM pada CaP dalam AJCC edisi ke-8

Tata Laksana

Penatalaksanaan sangat bergantung pada stadium, derajat, preferensi pasien, faktor prognosis, dan harapan hidup saat terdiagnosis atau usia. Algoritme tatalaksana CaP terlokalisasi ditampilkan pada Gambar 4.³

Gambar 4. Algoritme tatalaksana CaP terlokalisasi berdasarkan risiko dan usia

Risiko CaP terlokalisasi diklasifikasikan ke dalam 4 kelas berdasarkan penilaian komponen T, skor Gleason, PSA, dan temuan biopsi:^2,5

Tatalaksana untuk CaP yang sudah menyebar/metastasis akan berbeda dengan CaP terlokalisasi. Selain itu terapi blokade komplit (LHRH agonis + anti-androgen) dapat menyebabkan CRPC dalam waktu 2 tahun, sehingga disarankan untuk diberikan secara berkala. Secara umum penatalaksanaan CaP dapat dibagi menjadi beberapa metode^3,5

• monitoring aktif
• pembedahan
• radioterapi – target dan dosis radioterapi berbeda sesuai dengan tingkat risiko dan penyebaran kanker.
  • risiko rendah dan sedang: target prostat dan vesika seminalis
    • fase 1: 46 Gy
    • fase 2: 32 Gy
  • risiko tinggi dengan stadium lokal lanjut: target seluruh pelvis ditambah prostat dan vesika seminalis
    • fase 1: 46 Gy
    • gase 2: 32 Gy

radioterapi dapat juga ditujukan untuk terapi paliatif untuk mengurangi rasa nyeri, risiko fraktur, dan mencegah kekambuhan pasca operasi terutama pada CaP yang telah bermetastasis

• krioterapi

terapi menggunakan temperatur dingin untuk membunuh sel kanker. Terapi ini diberikan bila kanker kembali muncul setelah radioterapi, kanker stadium awal/risiko rendah. Krioterapi dilakukan dengan menusukkan jarum di antara anus dan skrotum ke dalam prostat dipandu menggunakan TRUS. Kemudian gas dingin akan disuntikkan melalui jarum untuk merusak prostat. Kateter berisi air garam hangat dimasukkan ke dalam uretra untuk mencegah pembekuan.^2,3,5

• terapi hormonal (androgen deprivation therapy/ADT)

diberikan saat kanker sudah menyebar dan sulit diobati hanya dengan pembedahan, risiko tinggi, sebelum radiasi, atau kanker tidak kunjung sembuh setelah radioterapi/pembedahan^2,3,5

• • Pembedahan (pengangkatan testis/orkidektomi)
  • LHRH agonis: LHRH adalah obat yang akan memicu pelepasan hormon LH sehingga meningkatkan kadar testosteron secara cepat. Peningkatan ini menimbulkan lonjakan testosteron (flare) sebelum akhirnya testosteron menghambat LH dan penurunan LH menurunkan produksi testosteron. Beberapa contoh LHRH agonis adalah leuprolide, goserelin, triptorelin, dan histrelin
  • LHRH antagonis: LHRH antagonis seperti degarelix adalah bentuk terapi anti androgen yang tidak menimbulkan flare, tetapi memiliki beberapa efek samping seperti
    • penurunan libido, impotensi, dan pengecilan testis/penis
    • nyeri dada dan ginekomastia (pembesaran payudara pada laki-laki)
    • osteoporosis
    • anemia
    • kehilangan massa otot
    • peningkatan berat badan
    • depresi
    • peningkatan kadar kolesterol darah

• kemoterapi

Meskipun bukan pengobatan standar, kemoterapi digunakan jika terapi hormonal tidak bekerja. Obat-obatan yang digunakan antara lain docetaxel, cabazitaxel, mitozantrone, atau estramustin. Kebanyakan obat kemoterapi CaP diberikan secara IV kecuali estramustin (per oral). Kemoterapi diberikan dalam siklus yang berdurasi 2-3 minggu. Dalam siklus tersebut pasien akan memiliki periode tidak mengonsumsi obat untuk membiarkan tubuh menyembuhkan diri.^2,3,5

• imunoterapi

imunoterapi merupakan terapi canggih menggunakan modifikasi komponen sistem imun pasien. Jenis imunoterapi yang digunakan antara lain⁵

• vaksin kanker

vaksin kanker prostat dibuat secara spesifik untuk setiap pasien. Tujuan vaksin ini adalah meningkatkan respons imun untuk menyerang sel kanker. Vaksin yang banyak digunakan adalah sipuleucel-T. Vaksin dibuat dengan mengambil darah pasien dan memaparkannya dengan protein prostatic acid phosphatase (PAP). Sel darah putih akan membentuk kekebalan terhadap PAP. Vaksin diberikan sebanyak 3 kali dengan jarak 2 minggu antardosis.^2,5

• immune checkpoint inhibitor

sistem imun biasanya tidak menyerang sel kanker karena menganggap sel kanker sebagai sel tubuh normal. Bila fungsi ini dihambat dengan menghambat protein checkpoint pada sel imun, sel imun akan memiliki kemampuan mengenali sel kanker dan membunuh sel kanker.⁵

Salah satu contoh obat yang digunakan adalah inhibitor PD-1. PD-1 merupakan salah satu protein checkpoint  yang mencegah sel T untuk menyerang sel kanker. Obat ini diberikan secara IV setiap 2-3 minggu.⁵

Komplikasi & Prognosis

Kanker prostat adalah salah satu kanker dengan agresivitas rendah. Pertumbuhan kanker biasanya lambat dan memiliki risiko rendah untuk terjadi metastasis dan keganasan parah. Pada kanker terlokalisasi/hanya terdapat pada prostat (77% kasus) dan penyebaran regional/nodus limfatik regional (13%), 5-ysr mencapai 100%. Bila sudah terjadi metastasis (6%), angka 5-ysr menurun hingga 30,5%. Sisa 4% kasus tidak diketahui tahapan perkembangannya. Metastasis dapat mencapai tulang, paru, hingga otak pada beberapa kasus langka. Selain itu, kanker prostat dapat berkembang menjadi resisten terhadap kastrasi, castration resistant prostate cancer (CRPC). Pada jenis ini, pertumbuhan prostat tidak lagi dipengaruhi oleh aksis hormonal dan bersifat otonom (prostat menghasilkan hormon androgen sendiri).^1,2,5

Referensi

1. Cancer stat facts: prostate cancer [Internet].  Maryland: NIH; 2019 [cited 2020 Jan 23]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html
2. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Sajjad H, Siref LE. Prostate cancer. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470550/
3. Panduan penatalaksanaan kanker prostat. Jakarta: Komite Penanggulangan Kanker Nasional Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2018.
4. Prostate cancer stages and other ways to assess risk [Internet]. Georgia: American Cancer Society; 2019 Aug 1 [cited 2020 Jan 24]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html
5. Treating prostate cancer [Internet]. Georgia: American Cancer Society; 2019 [cited 2020 Jan 24]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating.html