Search site...
Baca SKMA

Limfoma Hodgkin

May 3, 2020
Ensiklopedia, Kanker & Hematologi, L penyakit, Penyakit & Kondisi

Definisi & Informasi Umum

Limfoma adalah kanker yang berasal dari sel darah putih limfosit. Limfoma digolongkan ke dalam dua tipe: limfoma Hodgkin (HL) dan limfoma non-Hodgkin (NHL). Kedua tipe ini memiliki penyebaran, sifat, dan respons terhadap pengobatan yang berbeda. Limfoma Hodgkin dapat muncul dari setiap jaringan limfoid: nodus limfa (NL), pembuluh limfa, limpa, sumsum tulang, timus, tonsil dan adenoid, dan saluran cerna. Sebagian besar limfoma Hodgkin bermula dari NL di tubuh bagian atas.1,2 Persebaran NL pada tubuh ditampilkan pada Gambar 1.

persebaran nodus limfa

Gambar 1. Sistem limfatik dan persebaran nodus limfa di tubuh manusia

Klasifikasi

Limfoma Hodgkin diklasifikasikan berdasarkan morfologi, histologi, dan imunohistokimia menjadi dua kelompok sebagai berikut1,2

  • limfoma Hodgkin klasik (cHL)1,2 – tipe klasik mencakup lebih dari 90% kasus HL. Tampilan sel cHL dinamakan sel Reed-Sternberg (RS) (multinukleus) atau sel Hodgkin (mononukleus) yang merupakan limfosit B abnormal.
    • HL sklerosis nodular (NSCHL): mencakup 70% kasus, berawal dari NL servikal atau pektoral (dada), berhubungan dengan infeksi virus Epstein Barr (EBV) (10-40%)
    • HL campuran (MCCHL): mencakup 40% kasus, banyak ditemukan pada pasien HIV, sebagian besar berawal dari tubuh bagian atas, berhubungan dengan infeksi EBV (75%)
    • HL kaya limfosit/lymphocyte-rich HL: tidak umum (5% kasus), terjadi di tubuh bagian atas dan hanya menyerang beberapa NL, berhubungan sedang dengan infeksi EBV
    • HL miskin limfosit/lymphocyte-depleted HL: kurang dari 1% kasus, ditemukan pada pasien usia lanjut dan penderita HIV, berhubungan dengan infeksi EBV (75%), bersifat agresif, sebagian besar terjadi pada NL abdomen, limpa, hati, dan sumsum tulang
  • limfoma Hodgkin limfosit predominan nodular (NLPHL)1,2 – tipe ini hanya mencakup 5% kasus HL dengan penampilan sel besar berbentuk seperti popcorn atau disebut juga sel limfositik dan histiositik (L&H). Sebagian besar NLPHL bermula dari NL servikal dan lengan bawah. Lebih banyak laki-laki menderita NLPHL dibandingkan wanita. Tipe ini memiliki perkembangan yang cenderung lebih lambat dibanding tipe klasik.

Epidemiologi

Data epidemiologi menunjukkan bahwa limfoma Hodgkin mencakup 0,5% dari seluruh kanker dan 10% dari seluruh limfoma di Amerika. Secara keseluruhan, diperkirakan sebanyak 210.974 orang menderita HL di Amerika pada tahun 2016. Puncak kejadian terjadi pada usia 15-34 tahun (31,5%) dan di atas 55 tahun (30,1%) dengan usia median 39 tahun untuk tipe cHL. Sedangkan pada tipe NLPHL kejadian puncak terjadi pada usia 30-40 tahun. Pria lebih sering menderita HL dibandingkan wanita. Ras negroid lebih sering menderita HL dibandingkan ras lain.3

Terdapat 2,7 kasus HL per 100.000 populasi. Angka kematian mencapai 0,3 per 100.000 populasi. Jumlah kematian pada 2019 diperkirakan mencapai 1.000 jiwa dari 8.110 kasus baru pada 2019. Sebagian besar kasus ditemukan pada stadium II (39%), disusul stadium III (21%), lalu stadium IV (20%), dan stadium I (15%). Sebanyak 4% sisanya  berada   pada stadium yang tidak diketahui. Limfoma Hodgkin adalah salah satu bentuk kanker yang memiliki tingkat kesembuhan tinggi. Tingkat harapan hidup dalam 5 tahun mencapai 86,6% dan berbeda-beda pada setiap stadium.3

Tanda & Gejala

Gejala yang dapat timbul pada penderita limfoma Hodgkin bersifat tidak spesifik, seperti1,4

  • pembengkakan nodus limfa tanpa nyeri
  • gejala B: demam tanpa infeksi, keringat malam, penurunan berat badan tanpa sebab jelas (minimal 10% dalam 6 bulan); menjadi indikator beratnya penyakit
  • gatal setelah mandi atau minum alkohol
  • mudah lelah
  • kehilangan nafsu makan
  • gejala limfadenopati mediastinum: batuk, nyeri dada, dispnea (sesak napas), dan sindrom vena cava
  • intoleransi alkohol

Setiap tipe memiliki penampilan klinis yang berbeda, meskipun sebagian besar tanda dan gejala dapat sama.1

Tampilan klinis

Etiologi & Patogenesis

Seperti kanker lainnya, etiologi HL bersifat multifaktorial dan berbeda antara tipe. Pada tipe cHL, sel RS berasal dari sel B di sentrum folikular. Sel ini dapat terbentuk akibat mutasi yang melibatkan metilasi promoter DNA, peningkatan NOTCH1 (regulator negatif gen sel B), dan peningkatan protein non-sel B. Sel RS berada pada lingkungan mikro yang penuh mediator inflamasi, sel T, eosinofil, sel mast, neutrofil, sel plasma, dan lainnya, Lingkungan ini akan memicu tumorigenesis dan membuat sel RS menghindari respons imun. 1,5

Sel RS akan memproduksi kemokin (molekul sinyal sel) CCL-17 yang menarik sel T untuk melepaskan TNF alfa dan ligan CD40. Hal ini akan menyebabkan aktifnya sel RS terus menerus yang juga menghasilkan mediator inflamasi. Sel ini menghindari sistem imun dengan meningkatkan ekspresi sitokin FAS dan PD-1 yang berfungsi menekan sistem imun. Selain itu, sel RS mengekspresikan sedikit HLA yang mencegah aktivasi sel T. Pada tipe NLPHL, sel L&H merupakan sel B di sentrum germinativum yang teraktivasi antigen. Sel ini umumnya memiliki fungsi sel B yang mirip dengan sel normal tetapi kehilangan fenotipe secara selektif.1,5

Faktor risiko

Faktor risiko meliputi infeksi virus Epstein-Barr (EBV), riwayat keluarga, kondisi yang menurunkan sistem imun (imunosupresi), usia tua, laki-laki, merokok, dan paparan insektisida selama kehamilan. Virus Epstein-Barr menginfeksi sel B dan tinggal di dalam sel B. Hal ini menyebabkan sistem imun tidak efektif untuk menyingkirkan infeksi dan memicu pertumbuhan limfosit lebih banyak.1,2,5

Patofisiologi

Secara patofisiologi, gejala yang timbul merupakan gejala umum yang terjadi pada kanker. Karena limfosit pada nodus limfa mengalami pembelahan secara tidak terkontrol, NL akan membesar. Akibat tidak adanya inflamasi, pembesaran NL tidak menimbulkan nyeri. Gejala seperti mudah lelah, penurunan nafsu makan, dan gejala B merupakan bagian dari metabolisme tinggi sel kanker. Demam muncul karena limfosit menghasilkan sitokin dan mediator inflamasi lain yang dapat memicu demam.1,2

Diagnosis

Setelah anamnesis keluhan, gejala, dan faktor risiko ditambah dengan pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang dilakukan. Pemeriksaan penunjang dapat berupa tes laboratorium, pencitraan radiologi, dan biopsi.1,4

Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan laboratorium dilakukan sebagai penapis awal untuk mengarahkan penyebab pembesaran NL. Selain itu, perlu diingat bahwa tes darah tidak menentukan diagnosis tetapi melihat keparahan dan kemungkinan toleransi terhadap pengobatan. Tes laboratorium meliputi1,4

  • pemeriksaan darah lengkap (CBC)
  • laju endap darah: terdapat peningkatan pada infeksi, limfoma, atau kondisi inflamasi lain
  • tes fungsi ginjal dan hati
  • panel metabolik lengkap
    • protein reaktif C (CRP): peningkatan menandakan inflamasi
    • pemeriksaan laktat dehidrogenase (LDH): peningkatan menandakan jaringan rusak, limfoma, dan keganasan (kanker) lainnya
    • alkalin fosfatase
    • albumin
    • kalsium, fosfat, dan asam urat
  • pemeriksaan infeksi seperti HIV (HL yang berhubungan dengan imunosupresi) atau HepB dan HepC (beberapa kemoterapi perlu diperhatikan jika terdapat HepB dan HepC)

Pemeriksaan radiologi

Pemeriksaan radiologi digunakan untuk membantu menilai beberapa hal meliputi1,4

  • penyebab dari pembesaran NL
  • stadium dan penyebaran HL
  • efektivitas pengobatan
  • kemungkinan kambuh

Pemeriksaan radiologi yang sering digunakan antara lain1,4

  • X-ray toraks (CXR) – menilai NL di daerah toraks yang mengalami pembesaran
  • CT scan – menggunakan sinar X untuk menilai NL di seluruh tubuh (menentukan penyebaran dan penyebab pembesaran), biasanya CT scan digunakan untuk membantu melakukan biopsi.
  • MRI – menggunakan medan magnet untuk menilai jaringan limfe lebih baik dibandingkan CT scan karena jaringan limfe adalah jaringan lunak
  • PET scan – menggunakan gula radioaktif untuk menilai penyebaran dan aktivitas sel (sel kanker lebih aktif dan mengonsumsi lebih banyak glukosa). PET scan tidak memberikan gambaran detail tetapi memberi informasi penyebaran di seluruh tubuh. Beberapa alat menggabungkan PET dan CT scan.
  • skintigrafi (bone scan) – digunakan untuk menilai penyebaran ke tulang.

Biopsi jaringan

Diagnosis definitif harus ditegakkan melalui biopsi jaringan. Penampilan sel Reed-Sternberg (RS) harus dicari untuk mendiagnosis HL. Sel RS merupakan sel B pada sentrum germinativum di NL yang harusnya mengalami apoptosis1,4,5

Terdapat beberapa teknik biopsi antara lain4

  • biopsi eksisi (mengangkat seluruh NL) atau insisi (mengangkat sebagian NL)
  • biopsi jarum

Jenis biopsi ini hanya menggunakan jarum suntik untuk mengambil cairan dan sebagian jaringan limfa. Biopsi jarum jarang digunakan dalam diagnosis HL karena jumlah sampel yang didapatkan sedikit dan lebih sering digunakan untuk mendiagnosis limfadenitis atau penyebaran kanker dari organ lain. Terlebih lagi, biopsi eksisi tetap diperlukan meskipun biopsi jarum telah dilakukan. Terdapat dua jenis biopsi jarum:

    • biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH)
    • biopsi jarum inti
  • aspirasi dan biopsi sumsum tulang
  • pemeriksaan imunohistokimia (CD15 dan CD30 merupakan protein spesifik pada sel Reed-Sternberg)

Stadium HL menggunakan klasifikasi yang berbeda dengan tumor solid. Stadium didasarkan pada riwayat medis, gejala B, pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi, dan biopsi. Stadium HL menggunakan klasifikasi Lugano yang merupakan pengembangan sistem Ann Arbor dan terbagi menjadi 4 stadium: stadium I dan II merupakan stadium awal sedangkan stadium III dan IV merupakan stadium lanjut yang perlu dinilai dengan Hasenclever/International Prognostic Score.1,4

  • Stadium I
    • HL hanya ditemukan pada 1 NL atau 1 organ
    • Ie menandakan terdapat 1 kanker di luar sistem limfatik
  • Stadium II
    • HL ditemukan pada 2 atau lebih NL pada sisi yang sama (di atas atau di bawah) diafragma
    • IIe menandakan terdapat kanker yang menyebar lokal ke organ lain dari 1 NL
  • Stadium III
    • HL ditemukan di atas dan di bawah diafragma
    • HL ditemukan di atas diafragma dan limpa
  • Stadium IV
    • HL sudah metastasis ke organ lain seperti hati, sumsum tulang, atau paru

Tumor yang berada di toraks/dada hingga ⅓ lebar dada atau mencapai 10 cm disebut sebagai Bulky disease. Stadium tumor seperti ini dinyatakan dengan huruf X. Pada pasien dengan gejala B, stadium dinyatakan dengan penambahan huruf B. Huruf A ditambahkan bila tidak ada gejala B.1,4

Tata Laksana

Tata laksana berbeda-beda menurut tipe, stadium, gejala, usia, faktor prognosis dan keinginan pasien. Terutama untuk pasien dengan keinginan untuk hamil, tata laksana perlu dipikirkan dengan matang. Secara umum, terdapat 4 pilihan pengobatan pada HL: kemoterapi, radioterapi, imunoterapi dan gabungan kemoterapi-transplantasi sel punca.1,6,7

  • kemoterapi1,7

Regimen kemoterapi HL biasanya tersedia dalam obat gabungan antara lain ABVD, BEACOPP, atau Stanford V. Seluruhnya ditujukan untuk membunuh sel kanker dengan mekanisme kerja obat yang berbeda-beda. Regimen ABVD paling banyak digunakan dan menjadi terapi lini pertama. ABVD diberikan secara IV dalam 6-8 siklus yang diulang setiap 28 hari dan diberikan pada hari pertama dan ke-15. Beberapa efek samping yang dapat timbul antara lain

    • jangka pendek
      • rambut rontok
      • mulut kering
      • mual, muntah, diare
      • kehilangan nafsu makan
      • rentan terhadap infeksi
      • mudah berdarah
      • kelelahan
    • jangka panjang
      • infertilitas dan gangguan tumbuh kembang
      • kerusakan jantung (Doxoribicin/Adriamycin)
      • kerusakan paru (Bleomycin)
  • radioterapi6,7

Radioterapi biasanya digunakan setelah kemoterapi pada pasien cHL atau digunakan secara tunggal untuk pasien NHLPL. Dosis dan cara radioterapi harus disesuaikan dengan kondisi pasien. Teknik yang tersedia antara lain ISRT (hanya NL terdampak saja), IFRT (pada regio tempat munculnya HL), radiasi lapang luas. Radiasi lapang luas sudah jarang digunakan, tetapi memiliki beberapa tipe antara lain radiasi lapang mantel (area tubuh bagian atas), lapang Y terbalik (abdomen atas, limpa, dan pelvis), dan kombinasi keduanya (radiasi total nodus). Beberapa efek samping yang dapat timbul

    • jangka pendek
      • pengelupasan kulit
      • kelelahan
      • mulut kering
      • mual
      • diare
    • jangka panjang
      • meningkatkan risiko kanker lain (AML, NHL, dan tumor solid), penyakit jantung dan paru, dan stroke
      • merusak kelenjar tiroid
      • menghambat pertumbuhan tulang dan infertilitas
  • imunoterapi1,7

Imunoterapi yang dapat digunakan dalam pengobatan HL adalah antibodi monoklonal (mAb) dan inhibitor imun.

    • antibodi monoklonal (mAb)
      • Brentuximab1,7 – Brentuximab memiliki antibodi anti-CD30 pada permukaan obat kemoterapi sehingga dapat menargetkan sel limfoma yang memiliki CD30 pada permukaannya. Antibodi ini digunakan sebagai terapi cHL, merupakan lini pertama untuk limfoma stadium III dan IV, serta digunakan pada pasien transplantasi sel punca selama satu tahun terutama yang memiliki risiko kambuh. Dapat diberikan tunggal atau digabungkan dengan kemoterapi. Obat diberikan secara IV setiap 3 minggu. Beberapa efek samping yang dapat timbul antara lain
        • neuropati
        • penurunan sel darah
        • lelah
        • demam
        • mual muntah
        • diare
        • infeksi
      • Rituximab1,7 – merupakan mAb terhadap CD20. Dapat diberikan tunggal atau digabungkan dengan kemoterapi atau radioterapi. Obat diberikan secara IV setiap minggu dalam 4 minggu dan dapat diulang sesuai evaluasi kondisi dalam beberapa bulan. Bila digabungkan dengan kemoterapi, diberikan pada hari pertama setiap siklus. Efek samping cenderung ringan seperti
        • demam
        • mual
        • memar
        • lelah
        • sakit kepala
    • Immune checkpoint inhibitors7 – salah satu golongan yang sering digunakan adalah inhibitor PD-1, seperti nivolumab dan pembrolizumab. Kedua obat ini biasanya digunakan pada pasien cHL yang kambuh (berulang) atau bertumbuh selama pengobatan (refrakter). Efek samping mirip seperti imunoterapi lainnya dengan beberapa hal khas seperti nyeri sendi dan konstipasi.
  • kemoterapi-transplantasi sel punca

Komplikasi & Prognosis

Komplikasi dapat timbul akibat HL atau akibat pengobatan HL. Di bagian sebelumnya, komplikasi akibat pengobatan telah dijelaskan dalam efek samping pengobatan. Sementara itu, komplikasi yang timbul karena HL antara lain1,4

  • perkembangan menjadi limfoma sel B difus dengan faktor risiko keterlibatan limpa dan kemoterapi
  • sindrom vena cava superior akibat pembesaran yang menekan vena cava superior
  • pembentukan trombus
  • komplikasi langka seperti
    • autoimun: anemia hemolitik, trombositopenia
    • sindrom paraneoplasma: gangguan neurologis dan ginjal
  • jaundice (kuning) karena obstruksi saluran empedu

Faktor prognosis dinilai menggunakan menggunakan berbagai parameter. Secara umum, tipe cHL memiliki prognosis yang baik dibandingkan tipe lain kecuali subtipe cHL campuran. Prognosis paling baik ditemukan pada subtipe cHL-kaya limfosit. Sementara itu, NLPHL cenderung tidak berkembang menjadi lebih buruk (stagnan), meskipun mempunyai kecenderungan rekurensi dan dapat bertransformasi menjadi NHL derajat tinggi.

Stadium awal dan stadium lanjut dinilai menggunakan parameter yang berbeda. Untuk stadium awal dengan faktor pemburuk, penilaian dapat dilakukan dengan menggunakan kriteria NCCN, EORTC, atau GSHG. Skor ini menilai jumlah, persebaran, dan ukuran NL mediastinum, rasio massa mediastinum (MMR) terhadap dada, gejala B, dan laju endap darah. Nilai harapan hidup dalam 5 tahun (5-ysr) berbeda bergantung stadium penyakit. Nilai 5-ysr adalah sebagai berikut1,3

  • stadium I: 91,6%
  • stadium II: 93,5%
  • stadium III: 82,9%
  • stadium IV: 73,5%

Referensi

  1. Hodgkin lymphoma [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services; 1995 [updated 2018 Dec 03, cited 2020 Jan 29]. Available from https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T114957
  2. What is Hodgkin lymphoma? [Internet]. Georgia: American Cancer Society; 2018 May 1 [cited 2020 Jan 29]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/hodgkin-lymphoma/about/what-is-hodgkin-disease.html
  3. Cancer stat facts: Hodgkin lymphoma [Internet]. Maryland: National Cancer Institute; 2019 [cited 2020 Jan 29]. Available from:https://seer.cancer.gov/statfacts/html/hodg.html
  4. Early detection, diagnosis, and staging [Internet]. Georgia: American Cancer Society; 2018 May 1 [cited 2020 Jan 29]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/hodgkin-lymphoma/detection-diagnosis-staging.html
  5. Aggarwal P, Limaiem F. Reed Sternberg cells. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542333/
  6. Adult Hodgkin lymphoma treatment [Internet]. Maryland: National Cancer Institute; 2014 Sep 18 [cited 2020 Jan 29]. Available from: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/patient/adult-hodgkin-treatment-pdq
  7. Treating Hodgkin lymphoma [Internet]. Georgia: American Cancer Society; 2018 May 1 [cited 2020 Jan 29]. Available from:https://www.cancer.org/cancer/hodgkin-lymphoma/treating.html
Kevin Tjoa Author

Use No Limitation As Limitation

Share your thoughts