Metotreksat

Definisi & Informasi Umum Obat

Metotreksat (MTX) adalah obat yang tergolong sebagai agen antineoplastik (kemoterapi) dan digunakan pada pengobatan berbagai jenis kanker serta imunosupresan untuk berbagai penyakit autoimun.¹

Indikasi

Kanker:^1,2

• Kanker payudara
• Leukemia
• Limfoma
• Osteosarkoma
• Penyakit trofoblas gestasional (PTG)

Autoimun:^1,2

• Psoriasis
• Artritis reumatoid
• Penyakit Crohn

Dosis dan Penggunaan

Di Indonesia, MTX oral tersedia dalam bentuk tablet 2,5 mg. Sedangkan dalam bentuk injeksi, MTX tersedia dalam kekuatan 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/2 mL, dan 1 g/10 mL.^2,3

Dosis MTX berdasarkan indikasi dan rute pemberian sebagai berikut:

• Kanker payudara:

1. Intravena: 10–60 mg/m2, biasanya diberikan bersama siklofosfamid dan fluorourasil.²

• Osteosarkoma:

1. Intravena: 12 g/m2 selama 4 jam, diikuti dengan asam folinat (leukovorin) intravena/Intramuskular 15 mg/6 jam hingga 60 jam. Apabila dosis awal tidak mencapai kadar MTX serum 454 μg/mL (1000 μM) setelah infus, tingkatkan dosis ke 15 g/m2 pada pengobatan selanjutnya.²

• Leukemia limfoblastik akut:

1. Oral: dosis pemeliharaan: 15 mg/m2 1–2 kali seminggu, digunakan bersama dengan agen-agen lain.²
2. Intravena: dosis pemeliharaan: 2,5 mg/kg setiap 14 hari.²
3. Intramuskular: dosis pemeliharaan: 15 mg/m2 1–2 kali seminggu, digunakan bersama dengan agen-agen lain.²

• Limfosarkoma lanjut:

1. Intravena: ≤30 mg/kg, diikuti dengan leukovorin.²

• Limfoma sel-T kulit; Mikoisis fungoides:

1. Oral: 2,5–10 mg tiap harinya agar terjadi remisi.²
2. Intramuskular: 50 mg dosis tunggal per minggu atau 2 dosis terbagi.²

• Penyakit Crohn:

1. Oral: 12,5–22,5 mg seminggu sekali maksimum 1 tahun.²
2. Intramuskular: 25 mg seminggu sekali selama 16 minggu. Dosis pemeliharaan: 15 mg/minggu.²

• Artritis reumatoid:

1. Oral: 7,5 mg seminggu sekali, disesuaikan berdasarkan respons; ≤20 mg/minggu.²

• Psoriasis:

1. Oral: 10–25 mg dosis tunggal seminggu sekali. Dosis berikutnya disesuaikan dengan respons.²
2. Intravena/intramuskular: 10–25 mg dosis tunggal seminggu sekali. Dosis berikutnya disesuaikan dengan respons.²

Pada pasien dengan gagal ginjal, dilakukan penyesuaian dosis sebagai berikut:²

Pada pasien dengan gagal hati, diberikan 75% dari dosis awal apabila kadar bilirubin 3,1–5 mg/dL. Hindari penggunaan MTX apabila kadar bilirubin >5 mg/dL.²

Interaksi

Efektivitas MTX menurun pada penggunaan bersama dengan asam folat dan turunannya. Peningkatan efek sinergistik dengan fluorourasil. Peningkatan konsentrasi serum dengan omeprazol. Interaksi yang berpotensi fatal meliputi: peningkatan toksisitas pada OAINS; probenesid; beberapa penisilin; aminoglikosida; sulfonamid; kotrimoksazol; dan agen nefrotoksik.²

Efek Samping

• Efek samping sering: eksantem, dispepsia, melena, nausea-emesis, hematemesis, diare.^1,2
• Efek samping jarang: depresi sumsum tulang, infeksi oportunistis, penurunan libido, epistaksis, penglihatan buram.¹

Peringatan

MTX dikontraindikasikan pada pasien kelainan darah, penyakit ginjal dan hati berat, infeksi aktif, dan ketergantungan alkohol.²

Kehamilan dan menyusui merupakan kontraindikasi dari penggunaan MTX. MTX tergolong obat kategori kehamilan X; penggunaannya dapat menyebabkan kelainan pada janin.1,4 MTX dapat terdistribusi ke ASI, maka ditakutkan bayi dapat terpapar MTX apabila menyusu dari ibu yang mengonsumsi obat tersebut.¹

Overdosis

Toksisitas MTX biasanya diakibatkan oleh kristalisasi MTX di tubulus ginjal sehingga menyebabkan gagal ginjal akut. Kadar MTX >4.54 μg/mL (10 μM) dalam waktu 24 jam sejak infus berisiko tinggi toksik. Tanda-tanda dari toksisitas: eliminasi MTX yang terlambat, kreatinin serum meningkat, dan penurunan volume urine setelah pemberian MTX.⁵

Tatalaksana utama dari keracunan MTX adalah pemberian leukovorin dengan atau tanpa glukarpidase. Pemberian glukarpidase 50 U/kg dilakukan melalui infus selama 5 menit, dilanjutkan oleh leukovorin 2–3 jam kemudian setiap 3–6 jam dengan dosis yang disesuaikan dengan kadar MTX hingga kadarnya kurang dari 0,05–0,1 µM.⁵

Farmakologi

MTX adalah antagonis asam folat. Obat tersebut menginhibisi sintesis DNA melalui pengikatan secara tak reversibel dengan dihidrofolat reduktase sehingga mencegah pembentukan sintetase folat dan timidilat. Akibatnya, terjadi inhibisi sintesis asam purin dan timidilat.²

Absorpsi MTX terjadi dengan cepat pada dosis rendah di sistem cerna, sedangkan pada dosis tinggi absorpsinya lebih buruk. MTX diabsorpsi secara cepat dan sempurna pada administrasi parenteral. Tmax: 1–2 jam (oral), 30–60 menit (parenteral).²

Distribusi: jaringan, cairan ekstrasel; menembus sawar darah otak dan plasenta; sedikit dalam saliva dan ASI. Pengikatan protein: 50%.²

Metabolisme: Sebagian oleh flora usus. Tidak dimetabolisme secara signifikan pada dosis rendah. Metabolit 7-hidroksil terdeteksi pada dosis-tinggi.²

Ekskresi: Mayoritas di urin; sedikit di empedu dan feses. Klirens buruk dapat menyebabkan toksisitas.²

Referensi

1. Drugs.com. Methotrexate [Internet]. 2020 [cited 2021 Apr 4]. Available from: https://www.drugs.com/monograph/methotrexate.html
2. MIMS Online. Methotrexate [Internet]. MIMS. 2021 [cited 2021 Apr 4]. Available from: https://www.mims.com/indonesia/drug/info/methotrexate?mtype=generic#disclaimer
3. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Metroteksat [Internet]. Pusat Informasi Obat Nasional. 2015 [cited 2021 Apr 4]. Available from: http://pionas.pom.go.id/monografi/metotreksat
4. Temprano, Katherine Florea SC, Salt E. Is methotrexate (MTX) safe for pregnant women with rheumatoid arthritis (RA)? [Internet]. Medscape. 2018 [cited 2021 Apr 4]. Available from: https://www.medscape.com/answers/335186-187626/is-methotrexate-mtx-safe-for-pregnant-women-with-rheumatoid-arthritis-ra
5. Howard SC, McCormick J, Pui C, Buddington RK, Harvey RD. Preventing and Managing Toxicities of High‐Dose Methotrexate. Oncologist. 2016;21(12):1471–82.