Nitrosourea

Definisi & Informasi Umum Obat

Nitrosourea adalah kelas obat yang merupakan agen alkilator DNA dan RNA. Obat yang termasuk nitrosourea adalah karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (methyl-CCNU), klorozotocin, dan streptozocin. Nitrosourea merupakan salah satu kelompok obat anti kanker paling aktif.¹

Indikasi

Nitrosourea merupakan obat larut lemak dan dapat melintasi sawar darah otak. Oleh karena itu, nitrosourea diindikasikan untuk penggunaan pada kanker otak, seperti glioblastoma, glioma batang otak, meduloblastoma, dan astrositoma. Nitrosourea digunakan sebagai agen kemoterapi tambahan bersama dengan prosedur operasi dan/atau radioterapi.^1-3

Selain itu, nitrosourea juga digunakan bersama obat lain sebagai terapi sekunder pada tata laksana limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin.^1-3

Dosis dan Penggunaan

Di Indonesia, nitrosourea yang digunakan pada pengobatan kanker adalah lomustin dalam bentuk tablet dan karmustin dalam bentuk injeksi atau infus. Lomustin diberikan secara peroral dengan dosis tunggal 120-130 mg/m2 luas tubuh setiap 6-8 minggu. Karmustin diberikan secara intravena dengan dosis tunggal 150-200 mg/m2 atau dibagi menjadi 2 dosis yang diberikan 2 hari berturut-turut setiap 6 minggu.³

Interaksi

Penggunaan nitrosourea dan adalimumab atau siklosporin secara bersamaan dapat mengakibatkan imunosupresi sehingga meningkatkan risiko infeksi serius yang dapat mengancam nyawa. Penggunaan nitrosourea bersama bivalirudin dapat meningkatkan risiko perdarahan.^4,5

Efek Samping

Efek samping yang dapat terjadi akibat konsumsi nitrosourea, seperti lomustin dan karmustin meliputi mual, muntah, kelelahan, perubahan warna kulit, penurunan kesadaran, rambut rontok serta kehilangan keseimbangan.^4-7

Nitrosourea juga menyebabkan efek samping serius yang membutuhkan penanganan dokter segera, seperti sesak napas, nyeri dada, bengkak di bagian tubuh tertentu, urinasi yang berkurang serta mata dan kulit yang menguning.^4-7

Peringatan Obat

Nitrosourea dikontraindikasikan pada pasien yang memiliki alergi terhadap nitrosourea atau komponen yang ada di dalamnya. Pemberian nitrosourea pada pasien hamil dan menyusui bergantung pada jenis nitrosoureanya. Lomustin tidak boleh diberikan pada pasien hamil atau menyusui. Hal ini dikarenakan adanya bukti peningkatan risiko terjadinya malformasi janin. Karmustin sendiri masih dapat digunakan pada pasien hamil atau menyusui apabila manfaatnya dirasa lebih besar dari risiko. Nitrosourea juga dapat menimbulkan banyak interaksi dengan berbagai jenis obat atau bahan tertentu. Oleh karena itu sebelum konsumsi nitrosourea, setiap pasien harus melakukan konsultasi dengan dokter.^4-7

Overdosis

Overdosis nitrosourea lebih umum terjadi apabila obat tersebut dikonsumsi secara per oral seperti lomustin dibandingkan injeksi seperti karmustin. Hal ini dikarenakan obat per oral dapat dikonsumsi di rumah tanpa pengawasan tenaga kesehatan.^4-8

Overdosis lomustin umumnya terjadi pada dosis kumulatif lebih dari 1100 mg/m2. Onset toksisitas beragam mulai dari 6 bulan sampai 15 tahun setelah memulai pengobatan. Gejala yang dilaporkan, antara lain toksisitas pulmonal, perubahan mental, gangguan pencernaan, neutropenia, sampai kematian.^4-8

Saat terjadi overdosis nitrosourea atau pasien merasakan gejala yang parah, hal pertama yang harus dilakukan adalah segera ke rumah sakit terdekat untuk mendapatkan penanganan. Dalam kasus overdosis lomustin, asesmen awal dilakukan untuk melihat adanya risiko komplikasi serius dengan melihat kadar netrofil pasien. Apabila pasien neutropenia, maka pasien harus dirujuk ke rumah sakit dan dilakukan terapi antibiotik. Pasien dengan gejala neurologi berat, seperti epilepsi perlu dibawa ke rumah sakit untuk dilakukan monitoring. Pasien tanpa gejala dapat diawasi di rumah dan melakukan tindakan pencegahan infeksi, seperti disinfeksi dan menghindari tempat ramai.^4-8

Farmakologi

Nitrosourea akan membentuk ikatan silang DNA-DNA. Nitrosourea membuat tioredoksin reduktase, glutation reduktase, dan ribonukleotida reduktase deaktivasi dengan melakukan alkilasi situs aktif tiolase mereka. Oleh karena enzim-enzim tersebut berperan dalam biosintesis deoksiribonuklease, maka pemberian nitrosourea akan menghambat sintesis tersebut dan akhirnya menghambat pertumbuhan sel kanker di tubuh.²

Absorbsi: Tempat absorpsi nitrosourea sangat beragam tergantung pada mekanisme pemberian obat. Lomustin yang diberikan melalui tablet dapat diserap baik di saluran gastrointestinal. Karmustin yang diberikan secara injeksi atau infus memiliki bioavailabilitas sebesar 5-28%.^4-5

Distribusi: Oleh karena nitrosourea memiliki solubilitas yang tinggi terhadap lipid dan dapat melewati sawar darah otak, maka obat nitrosourea tersebar luas.^4-5

Metabolisme: Nitrosourea dimetabolisme secara cepat di hepar.^4-5

Eliminasi: Eliminasi nitrosourea beragam tergantung jenis obat. Sekitar 50% dari komponen lomustin akan diekskresikan paling banyak melalui urin 12 jam setelah konsumsi. Setelah 4 hari, 75% lomustin akan diekskresikan. Sekitar 60-70% total dosis karmustin akan diekskresikan melalui urin dalam 96 jam dan 10% lain melalui udara ekspirasi.^4-5

Referensi

1. Schabel FM Jr. Nitrosoureas: a review of experimental antitumor activity. Cancer Treat Rep. 1976 Jun;60(6):665-98. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/782694/
2. Schallreuter KU, Gleason FK, Wood JM. The mechanism of action of the nitrosourea anti-tumor drugs on thioredoxin reductase, glutathione reductase and ribonucleotide reductase. Biochim Biophys Acta. 1990 Aug 13;1054(1):14-20. doi: 10.1016/0167-4889(90)90199-n. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2200526/#:~:text=The%20nitrosoureas%20BCNU%2C%20CCNU%2C%20ACNU,alkylating%20their%20thiolate%20active%20sites.&text=Calcium%20protects%20thioredoxin%20reductase%20from%20deactivation%20by%20the%20nitrosoureas. 
3. Alkilator [internet]. Jakarta: Pusat Informasi Obat Nasional; date unknown. Available from: http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-8-keganasan-dan-imunosupresi/81-keganasan/811-alkilator
4. Lomustine [internet]. US: US National Center for Biotechnology Information; date unknown. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lomustine.
5. Carmustine [internet]. US: US National Center for Biotechnology Information; date unknown. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Carmustine
6. Lomustine [internet]. US: US National Library of Medicine; date unknown. Available from: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682207.html
7. Carmustine [internet]. US: US National Library of Medicine; date unknown. Available from: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682060.html
8. Wirsching HG, Tritschler I, Palla A, Renner C, Weller M, Tabatabai G. The management of lomustine overdose in malignant glioma patients. Neurooncol Pract [internet]. 2014;1(4):178-183. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4369719/