Polisitemia

Definisi & Informasi Umum

Polisitemia adalah kondisi di mana sel darah merah (RBC) berlebih di dalam tubuh. Nilai normal RBC pada laki-laki tidak melebihi 36 mL/kg berat badan dan 32 mL/kg BB pada perempuan. Berhubung RBC meningkat, nilai hemoglobin (Hb) dan hematokrit (Ht) juga meningkat. Kadar Ht pada laki-laki berada pada rentang 42-52%, sedangkan pada wanita berada pada nilai 36-46%. Namun, nilai ambang batas Hb dan Ht dapat berbeda-beda sesuai lokasi tempat tinggal, etnis, hingga ras. Nilai ini juga berbeda-beda pada laboratorium yang berbeda. Polisitemia digolongkan menjadi dua kelompok.^1-3

• polisitemia sejati: terjadi akibat overproduksi sel darah merah yang dikelompokkan berdasarkan kadar eritropoietin (EPO), hormon yang menginduksi produksi RBC
  • EPO rendah (polisitemia primer)
  • EPO tinggi (polisitemia sekunder)
• polisitemia palsu: terjadi akibat kompresi atau penyusutan volume sehingga kadar RBC terlihat lebih tinggi

Polisitemia yang akan difokuskan pada halaman ini merujuk pada polisitemia vera (PV), bagian dari polisitemia sejati primer yang merupakan spektrum neoplasma mieloproliferatif (NMP). Neoplasma mieloproliferatif adalah kanker darah akibat mutasi pada sel punca hematopoetik pada sumsum tulang belakang. Kondisi lain yang termasuk di dalam spektrum NMP adalah trombositosis (kelebihan trombosit atau platelet) dan mielofibrosis. Berhubung PV merupakan NMP, leukositosis dan trombositosis juga ditemukan pada pasien PV.^1,2

Epidemiologi

Jumlah penderita polisitemia secara keseluruhan sulit untuk diidentifikasi. Namun, diperkirakan penderita polisitemia vera (PV) mencapai angka 57 kasus per 100.000 populasi. Biasanya penderita PV didiagnosis mulai usia 60 tahun dan dua kali lebih banyak ditemukan pada laki-laki (insidensi 2,8 per 100.000 populasi) dibandingkan perempuan (insidensi 1,3 per 100.000 populasi). Penderita PV ditemukan lebih banyak pada orang Yahudi Eropa Timur ketimbang ras lainnya.^1-5

Tanda & Gejala

Gejala yang muncul biasanya tidak spesifik meliputi^1-5

• lemah dan mudah lelah
• sakit kepala dan pusing
• berkeringat berlebih (hiperhidrosis)
• telinga berdenging (tinitus)
• pandangan kabur sementara
• amaurosis fugax ditandai dengan kehilangan pandangan temporer (sementara)
• gejala serangan iskemik transien (TIA)
• gatal setelah mandi terutama dengan air hangat pada punggung akibat aktivasi histamin
• riwayat mimisan, pendarahan saluran cerna
• kulit kemerahan atau kebiruan terutama pada telapak tangan, telinga, hidung, dan pipi
• rasa terbakar pada kaki
• perut begah
• nyeri sendi
• sakit dada dan gejala

Etiologi & Patogenesis

Polisitemia dapat disebabkan oleh peningkatan produksi RBC (polisitemia sejati) atau penurunan volume plasma (polisitemia palsu). Polisitemia palsu biasanya terjadi pada pasien dehidrasi atau penderita penyakit Gaisbock.^1,2 Sementara itu, polisitemia sejati dapat terjadi secara:

• primer (EPO rendah)^1,2 – overproduksi yang terjadi akibat gangguan pada sumsum tulang belakang, tempat sel punca hematopoetik yang memproduksi RBC. Kondisi ini terdiri atas:
• • polisitemia kongenital
  • polisitemia vera

Terdapat dua gen yang ditemukan berhubungan dengan PV: janus kinase-2 (JAK-2) dan TET-2. Gen JAK-2 mengkode reseptor JAK-2 yang berperan dalam transduksi sinyal pada sel punca hematopoetik. Hormon EPO berikatan dengan JAK-2 sebagai ligan sehingga terjadi diferensiasi menjadi sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Bila terjadi mutasi pada JAK-2 (95% kasus PV), sel punca hematopoetik menjadi terus aktif tanpa kehadiran EPO dan terus memproduksi sel darah merah. Sementara fungsi gen TET-2 tidak diketahui dengan jelas, tetapi ditemukan pada 16% penderita PV.^4,5

• sekunder (EPO tinggi)^1,2 – overproduksi terjadi akibat stimulus lain (penyebab sekunder) seperti
  • ketinggian
  • gangguan respirasi: COPD dan sindrom Pickwickian (kadar oksigen rendah pada orang obesitas karena kesulitan bernapas)
  • penyakit jantung sianotik dengan pirau kanan ke kiri
  • gangguan ginjal: kista, kanker, stenosis arteri renalis, sindrom Bartter, glomerulonefritis
  • peningkatan HbCO₂
  • hemoglobinopati: methemoglobinemia, Hb Yakima
  • tumor penghasil EPO: hepatoma, leiomioma uterus, hemangioma serebral
  • iatrogenik (prosedur medis): pemberian EPO, steroid, dan terapi testosteron pengganti

Patofisiologi

Kelebihan sel darah merah akan menyebabkan darah menebal, rentan terhadap pembekuan dan pembentukan trombus sehingga aliran darah tidak berjalan dengan lancar. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya penyakit kardiovaskular seperti gagal jantung, hipertensi, atau tromboemboli vena maupun neurovaskular seperti stroke. Sel darah merah akan dipecah oleh limpa. Pada kondisi polisitemia, peningkatan RBC akan membuat limpa bekerja lebih keras untuk memecah RBC sehingga limpa mengalami pembesaran dan menghasilkan sensasi begah pada perut. Pemecahan RBC akan menghasilkan asam urat. Kelebihan asam urat (hiperurisemia) akan menyebabkan deposit kristal urat di sendi yang menyebabkan artritis.  Artritis termanifestasi sebagai nyeri sendi.^1,2

Peningkatan sel darah putih juga meningkatkan kadar histamin yang terstimulasi dengan mandi air hangat. Akibatnya, timbul nyeri akibat histamin sebagai mediator inflamasi setelah mandi air hangat. Aktivitas berlebihan sel punca hematopoetik secara kronis akan menyebabkan fibrosis dan berujung pada kematian sel sehingga produksi sel darah merah akan menurun dan dapat menimbulkan anemia. Anemia ini yang akan menimbulkan gejala mudah lelah.^1,2

Diagnosis

Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Kecurigaan polisitemia berdasarkan anamnesis harus dilanjutkan dengan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan fisik meliputi^1,2,6

• tampilan wajah kemerahan
• sianosis, jari tabuh, dan murmur jantung, perlu dicurigai penyakit jantung kongenital sianotik
• bercak nikotin (riwayat merokok)
• obesitas (kecurigaan sindrom Pickwickian)
• dada tong/barrel chest (kecurigaan penyakit paru obstruktif)
• pemeriksaan abdomen: pembesaran limpa dan suara bruit arteri renalis

Pemeriksaan penunjang

Hasil anamnesis dan pemeriksaan perlu dikonfirmasi dengan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan meliputi^1,2,6

• Pemeriksaan darah lengkap (CBC)

Terdapat peningkatan eritrosit, leukosit, dan trombosit. Hematokrit dan hemoglobin juga menjadi parameter yang digunakan mengingat kadar hematokrit dan hemoglobin juga menggambarkan jumlah eritrosit. WHO menyatakan Ht di atas 49% (laki-laki) dan 48% (perempuan) sebagai dugaan mengalami PV. Leukosit berada di antara 10.000 sampai 20.000/mcL. Eosinofilia dan basofilia juga dapat muncul.^1,2

• Radioisotop

Menggunakan kreatinin yang dilabel dengan radioisotop untuk menentukan massa eritrosit. Tes ini digunakan untuk mengeksklusi polisitemia palsu.^1,2

• Pengukuran kadar EPO

Kadar EPO dapat menentukan apakah polisitemia bersifat primer atau sekunder. EPO yang rendah menandakan polisitemia primer dan perlu diarahkan pada diagnosis PV. Sementara itu, kadar EPO tinggi perlu dievaluasi lebih lanjut melalui beberapa pemeriksaan meliputi^1,2,6

• • saturasi oksigen arteri rendah menunjukkan gangguan paru atau jantung
  • saturasi oksigen normal memerlukan evaluasi lanjutan berupa
    • methemoglobinemia
    • karboksihemoglobin (khususnya untuk perokok)
    • pengukuran Hb untuk mendeteksi hemoglobinopati
    • pemeriksaan tumor yang memproduksi EPO
• Ferritin, vitamin B12, dan asam folat^1,2,6
  • ferritin dan asam folat rendah menunjukkan polisitemia primer
  • vitamin B12 tinggi dicurigai berasal dari peningkatan sekresi transkobalamin III dari leukosit
• Pemeriksaan fungsi ginjal dan fungsi hati^1,2,6
  • fungsi ginjal abnormal berhubungan dengan polisitemia sekunder
  • fungsi hati abnormal berhubungan dengan polisitemia sekunder
• Biopsi sumsum tulang^1,2

Biopsi diperlukan untuk melihat fungsi sumsum tulang dan menilai fibrosis. Melalui biopsi, tes genetik untuk melihat mutasi pada gen JAK-2 juga dapat dilakukan.

Tata Laksana

Polisitemia vera tidak dapat disembuhkan. Tatalaksana PV bertujuan untuk^2,6,7

• mengurangi jumlah RBC dan hematokrit
• menurunkan kemungkinan komplikasi terutama akibat bekuan darah
• menurunkan leukositosis
• mielosupresi

Terapi non-farmakologis berupa flebotomi (pengambilan darah dari vena). Biasanya prosedur ini dilakukan dalam periode beberapa minggu hingga bulan dengan target utama mengurangi jumlah hematokrit hingga mencapai di bawah 45%. Jumlah darah yang diambil beragam, tetapi rata-rata berjumlah 500 mL. Flebotomi akan mengurangi gejala dengan cepat meliputi sakit kepala, tinitus, dan pusing. Namun, efek samping yang dapat timbul adalah kekurangan zat besi dan lemas.

Tatalaksana farmakologis meliputi beberapa obat antara lain^1,2,7

• aspirin:
  • mencegah penggumpalan darah
  • efek samping berupa gangguan pencernaan, nyeri ulu hati, dan pendarahan (harus dihentikan jika terjadi pendarahan)
• anagrelide:
  • menurunkan jumlah trombosit dengan menekan pembentukan pada sumsum tulang
  • efek samping berupa retensi cairan, gangguan tekanan darah, sakit kepala, mual muntah, dan diare
• anti-histamin:
  • menghilangkan gatal
  • efek samping berupa mulut kering, mengantuk, dan pusing
• serotonin reuptake inhibitor: menghilangkan gatal
• agen hipouremik: menurunkan hiperurisemia (allopurinol dan febuxostat)
• mielosupresor: menekan produksi sel darah bila flebotomi dan pemberian aspirin gagal, trombositosis parah, dan pruritus menetap
  • hidroksiurea (500-1500 mg/hari):
    • salah satu mielosupresor yang paling banyak digunakan dengan risiko leukemia lebih rendah dibanding mielosupresor lain
    • efek samping meliputi ulkus mulut dan kulit, gangguan sensoris lidah
    • dosis diturunkan jika trombosit di bawah 500.000/mcL
  • P-32 radioaktif (risiko leukemia tinggi pada usia muda)
• roxulitinib (10 mg, 2x/hari):
  • inhibitor janus kinase, untuk melepas obat diperlukan penurunan dosis bertahap
  • dosis diturunkan bila Hb menurun di bawah 12 g/dL
• interferon alfa:
  • menurunkan hematokrit (jarang diberikan karena rute administrasi subkutan dan intramuskular)
  • pruritus berulang
  • efek samping meliputi gejala seperti flu, bingung, depresi

Komplikasi & Prognosis

Prognosis PV sangat beragam tergantung kondisi pasien. Namun, pasien dapat bertahan hidup hingga 10-20 tahun (rata-rata 14,1 tahun) setelah diagnosis bila pengobatan dilakukan dengan benar. Pada pasien dengan gejala yang tidak mendapatkan pengobatan, pasien hanya bertahan hingga 6-18 bulan saja. Penelitian menunjukkan beberapa faktor yang menentukan prognosis PV: usia, leukositosis, riwayat trombosis vena, dan kariotipe abnormal.^2,7

Sebagian besar komplikasi berhubungan dengan penyakit vaskular, terutama trombosis. Pada kondisi kronis, sumsum tulang akan rusak dan terjadi fibrosis, kondisi yang disebut sebagai mielofibrosis. Akibatnya, produksi sel darah berkurang dan terjadi anemia serta trombositopenia. Komplikasi lain meliputi leukemia akut (leukemia mieloid akut sebanyak 5%) dan kronik. Mortalitas secara keseluruhan mencapai 3,7 kematian per 100 populasi dalam setahun. Kondisi yang berperan besar dalam kematian mencakup penyakit kardiovaskular (45%), tumor solid (20%), dan perubahan hematologi (13%).^2,7

Referensi

1. Pillai AA, Babiker HM. Polycythemia. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2019.
2. Polycythemia vera facts [Internet]. Leukemia & Lymphoma Society; 2015 Apr [cited 2020 Jan 20]. Available from:  https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS13_PolycythemiaVera_FactSheet_final5.1.15.pdf
3. Polycythemia vera [Internet]. Maryland: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2019 [cited 2020 Jan 29]. Available from: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/polycythemia-vera
4. Polycythemia vera [Internet]. Maryland: Genetic Home Reference; 2020Jan 21 [cited 2020 Jan 29]. Available from:https://ghr.nlm.nih.gov/condition/polycythemia-vera
5. Tefferi A. Polycythemia vera [Internet]. Available from: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7422/polycythemia-vera
6. Polycythemia vera: diagnosis and treatment [Internet]. Maryland: Mayo Clinic; 2020 Jan 23 [cited 2020 Jan 29]. Available from:  https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/polycythemia-vera/diagnosis-treatment/drc-20355855
7. Tefferi A. Prognosis and treatment of polycythemia vera [Internet]. Alphen aan den Rijn: UpToDate; 2019 Nov 22 [cited 2020 Jan 29]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/prognosis-and-treatment-of-polycythemia-vera#H3191553541