Subfertilitas

Definisi

Subfertilitas adalah ketidakmampuan suatu pasangan untuk bereproduksi setelah percobaan hubungan seksual tanpa proteksi selama lebih dari 1 tahun. Terdapat 2 jenis subfertilitas, primer dan sekunder. Subfertilitas primer ialah infertilitas pada wanita yang tidak pernah mengandung atau pada laki-laki yang belum pernah sukses membuahi. Subfertilitas sekunder ialah infertilitas pada wanita yang sebelumnya pernah hamil dan pada pria yang sebelumnya pernah membuahi.¹

sinonim : infertilitas, azoospemia (pada pria)

Etiologi & faktor risiko

Subfertilitas pada kedua gender dapat disebabkan oleh penyakit sistematik dan endokrin seperti diabetes melitus, hipertensi , kelainan tiroid, obesitas, sindrom Cushing’s, penyakit celiac, penyakit kronik hepatorenal, infeksi kronik chlamydia dan infeksi lainnya, obat-obatan².

Etiologi

Wanita

Subfertilitas pada wanita dapat disebabkan oleh² :

• Insufisiensi ovarium pada 30% kasus
• Transportasi ovum yang tidak sempurna pada tuba falopi akibat adhesi dan/atau obstruksi tuba pada 30% kasus.
• Disfungsi seksual (10% kasus) seperti kelainan sexual arousal, kelainan genitopelvic (misal: pengencangan otot vagina saat hubungan)
• Simpanan ovarium berkurang (10%). Umumnya adalah karena penuaan tetapi juga bisa disebabkan oleh kelainan sekunder lainnya. Selain itu, terdapat penurunan fungsi oosit juga baik dalam jumlah maupun perkembangannya.
• Kelainan uterus (5%) seperti anomali anatomi, leiomioma uterus, dan sindrom Asherman (pembentukan sejumlah besar jaringan parut iatrogenik, fibrosis, dan/atau pelekatan endometrium yang disebabkan oleh kuretase, serta berkurangnya sensitivitas endometrium terhadap progestogen)
• Anomali serviks (5%)
• Antibodi antisperma pada mukus serviks
• Hipogonadisme hipogonadotropik
• Amenorea hipotalamus fungsional
• PCOS (polycystic ovarian syndrome)
• Hiperprolaktinemia (misalnya adenoma hipofisis)

Pria

Subfertilitas pada pria dapat disebabkan oleh^2,3 :

• Gangguan sperma (misal: jumlah sperma berkurang, motilitas terganggu, volume ejakulasi berkurang)
• Hipertermia skrotum (varikokel)
• Kerusakan testis seperti kelainan bawaan, cedera, infeksi
• Gangguan kejiwaan dan psikosomatik (misal: gangguan libido, anejakulasi)
• Sindrom Kallmann: kelainan struktural / perkembangan (kriptorkismus, langit-langit mulut sumbing, skoliosis, agenesis ginjal) umumnya ditandai dengan onset pubertas dan hiposmia/anosmia yang tertunda

Faktor risiko

• Kelebihan berat badan dan obesitas, kekurangan berat badan (diet yang buruk)
• Kurangnya skrining dan intervensi HIV / IMS sebelum atau setelah diagnosis dan upaya intervensi infertilitas
• Kurangnya intervensi untuk menangani implantasi embrio, perkembangan endometrium yang tidak memadai, dan penilaian (termasuk usia ibu > 40/45 tahun)
• Faktor lingkungan/pekerjaan
• Obat-obatan toksik (tembakau, marijuana, dll)

Manifestasi Klinis

Gejala dan tanda klinis yang dapat diamati pada subfertilitas baik wanita maupun pria tidak menentu, umumnya tergantung pada kondisi keduanya. Namun, gejala klinis yang dapat diamati pada wanita antara lain adalah amenorea dan menstruasi tidak teratur.

Patogenesis & Patofisiologi

Subfertilitas wanita

Klasfikasi subfertilitas pada wanita ada 5 yaitu : servikal, uterina, ovarian, tubal, peritoneal.

1. Servikal

Subfertilitas servikal (5% kasus dari subfertilitas) disebabkan karena stenosis atau abnomalitas dari interaksi mukus dan sperma. Produksi dan karakteristik lendir serviks berubah sesuai dengan konsentrasi estrogen selama fase folikuler akhir. Pada awal siklus menstruasi, lendir serviks sangat sedikit, kental, dan sangat banyak sel di dalamnya sehingga tidak memungkinkan sperma untuk lewat.

Sekresi lendir meningkat selama fase pertengahan folikular dan mencapai maksimum sekitar 24-48 jam sebelum ovulasi. Lendir menjadi berair, basa, aselular, dan elastis (Spinnbarkheit) karena peningkatan konsentrasi natrium klorida. Kemudian, lendir membentuk beberapa saluran mikro sehingga spermatozoa dapat menembus dan secara bersamaan spermatozoa menjalani aktivasi dan kapasitasi.

Sekresi lendir ini dapat diubah oleh perubahan hormon dan obat-obatan, terutama obat-obatan seperti klomifen sitrat, yang dapat menurunkan produksi lendir. Hipoestrogenisme dapat menyebabkan lendir serviks menebal yang mengganggu jalannya sperma. Hal ini disebut stenosis serviks karena dapat menyebabkan infertilitas dengan menghalangi jalannya sperma dari serviks ke rongga intrauterin. Stenosis serviks dapat bersifat bawaan atau didapat akibat dari prosedur bedah, infeksi, hipoestrogenisme, dan terapi radiasi.

2. Uterina

Subfertilitas uterina mempengaruhi endometrium atau miometrium dan bertanggung jawab atas 2-5% kasus infertilitas.

• Defek kongenital

Terjadi karena kelainan perkembangan duktus mullerian yang bertanggung jawab atas konfigurasi anatomi normal uterus, tuba falopi, serviks, dan vagina bagian atas. Kelainan dapat berupa sindrom Rokitansky-Küster-Hauser hingga cacat ringan seperti uterus berbentuk arkuata dan munculnya sekat vagina (transversal atau longitudinal). Selain itu, kelainan ini dapat disebabkan karena konsumsi obat oleh ibu (seperti diethylstilbestrol yang menginduksi malformasi serviks uterus, penyimpangan rongga endometrium, malfungsi tuba falopi, penyimpangan menstruasi, dan pengembangan karsinoma sel bening pada vagina).

• Cacat yang didapat

Endometritis yang terkait dengan persalinan traumatis, dilatasi dan kuretase, alat kontrasepsi, atau instrumentasi apapun (misalnya miomektomi, histeroskopi) dari rongga endometrium dapat menyebabkan perlengketan atau sinekia intrauterin (sindrom Asherman).

• Polip plasenta dapat berkembang dari sisa-sisa plasenta menjadi fibroid intrauterin dan submukosa (menyerang 25-50% wanita).

3. Ovarian

Oogenesis diselesaikan pada usia kehamilan 28-30 minggu dan terdapat sekitar 7 juta oosit hadir. Setelah proses atresia yang berkelanjutan, saat menarche terdapat sekitar 500.000 oosit yang kemudian digunakan sepanjang tahun-tahun reproduksi sampai menopause. Proses ovulasi dimulai setelah sumbu hipotalamus-hipofisis-ovarium matang dan hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon luteinizing (LH), di bawah regulasi hormon pelepas gonadotropin (GnRH), mengalami suatu pola sekresi normal. Dari semua folikel yang tersedia setiap bulan, hanya satu oosit dipilih, menjadi dominan, dan berkembang ke tahap preovulasi. Selama perkembangan folikuler, sel-sel granulosa menyekresi jumlah estradiol (E2) yang meningkat, awalnya untuk mengatur sekresi FSH. Kemudian, melalui mekanisme umpan balik positif, E2 menghasilkan lonjakan LH yang memicu proses ovulasi, menginduksi dimulainya kembali meiosis oleh oosit, dan merangsang pembentukan korpus luteum dan sekresi progesteron berikutnya.

Disfungsi ovulasi didefinisikan sebagai perubahan dalam frekuensi dan durasi siklus menstruasi. Siklus menstruasi normal berlangsung 25-35 hari, dengan rata-rata 28 hari. Kegagalan berovulasi adalah masalah infertilitas yang paling umum. Tidak adanya ovulasi dapat dikaitkan dengan amenorea primer, amenorea sekunder, atau oligomenorea.

Amenorea primer adalah tidak adanya periode menstruasi spontan pada usia 16 tahun atau setelah 3 tahun pubarche dan thelarche. Amenorea primer dalam pengaturan pubertas abnormal dapat dibagi menjadi 2 kategori: hipogonadisme hipogonadotropik dan hipogonadisme hipergonadotropik. Hipogonadisme hipogonadotropik dapat terjadi akibat sintesis GnRH yang tidak adekuat, defek neurotransmiter, atau insufisiensi gonadotropin yang diisolasi. Sementara itu, hipogonadisme hipergonadotropik disebabkan oleh ketidakmampuan ovarium untuk berfungsi secara normal akibat dari kelainan kongenital, infeksi, neoplasma, trauma akibat radiasi atau obat-obatan sitotoksik, dan autoimun.

Amenorea sekunder adalah tidak adanya menstruasi selama lebih dari 6 bulan pada seorang wanita yang sebelumnya telah menstruasi. Kondisi ini terkait dengan disfungsi sistem endokrin dan dapat berhubungan dengan gangguan tiroid, adrenal, dan hipofisis, termasuk tumor. Salah satu penyebab umum amenorea sekunder adalah kegagalan ovarium prematur.

Oligomenorea adalah disfungsi aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium dan merupakan gangguan ovulasi yang paling umum yang terkait dengan infertilitas. Pasien memiliki riwayat siklus menstruasi tidak teratur yang berfluktuasi dari 35 hari hingga 2-5 bulan, kadang-kadang terdapat riwayat perdarahan uterus yang disfungsional atau periode perdarahan terobosan yang berkepanjangan. Pasien mungkin memiliki gejala hiperandrogenisme, jerawat, hirsutisme, dan kebotakan.

4. Tubal

Setelah ovulasi, fimbria mengambil oosit dari cairan peritoneum yang telah terakumulasi dalam vesika rektouterina (cul-de-sac). Silia epitel mengangkut oosit ke ampula tuba uterina dan spermatozoa yang telah mengalami kapasitasi diangkut dari endometrium melalui bagian kornu dan  maju melalui tuba falopi ke bawah ke ampula tuba uterina, tempat terjadinya pembuahan. Embrio memulai tahap pembelahan awal dan didorong ke atas untuk tiba di rongga endometrium pada tahap blastokista yaitu sekitar 96-120 jam setelah ovulasi.

Abnormalitas atau kerusakan tuba falopi mengganggu kesuburan dan menyebabkan implantasi abnormal (misalnya, kehamilan ektopik). Obstruksi ujung distal tuba falopi menghasilkan akumulasi cairan tuba yang biasanya disekresikan, menciptakan distensi tuba dengan kerusakan pada silia epitel (hidrosalping).

5. Peritoneal

Cacat anatomi atau disfungsi fisiologis rongga peritoneum, termasuk infeksi, adhesi, dan massa adneksa dapat menyebabkan infertilitas. Penyakit radang panggul, adhesi peritoneum sekunder akibat pembedahan panggul sebelumnya, endometriosis, dan ruptur kista ovarium dapat menyebabkan gangguan motilitas tuba falopi atau menghasilkan penyumbatan fimbria disertai dengan hidrosalping. Mioma besar, massa pelvis, atau penyumbatan cul-de-sac mengganggu akumulasi cairan peritoneum dan mekanisme pengambilan oosit yang normal. Adhesi periovarium dapat mengganggu pelepasan oosit normal saat ovulasi, menjadi faktor mekanis untuk infertilitas.

Subfertilitas pria

Klasifikasi subfertilitas pada pria dibagi menjadi 3, yaitu: pretestikular, testikular, pascatestikular.⁴

1. Pretestikular

Penyebab infertilitas pretestikular termasuk penyakit bawaan atau didapat dari hipotalamus, hipofisis, atau organ perifer yang mengubah axis hipotalamus-hipofisis-testis. Gangguan seperti itu termasuk hipogonadisme idiopatik hipogonadotropik, prolaktinoma, defisiensi gonadotropin, dan sindrom Cushing⁴.

2. Testikular

Faktor testis dapat bersifat genetik atau non-genetik. Sindrom Klinefelter adalah penyebab kromosom paling umum dari infertilitas pria dan menyebabkan kegagalan testis primer. Etiologi non-genetik termasuk obat-obatan, radiasi, infeksi, trauma, dan varikokel.⁴ Penuaan juga mempengaruhi kesuburan pria. Seiring bertambahnya usia pria, kadar testosteron menurun, kadar gonadotropin meningkat, konsentrasi sperma dan perubahan volume semen, dan libido menurun.

3. Pascatestikular

Faktor pascatestikular tidak memungkinkan pengangkutan sperma normal melalui sistem duktus karena obstruksi duktus akibat terpapar obat dietilstilbestrol (DES) in utero, tidak adanya vas deferens bilateral sejak lahir atau kongenital pada penderita cystic fibrosis, infeksi, prosedur bedah, dan trauma lainnya.⁴

Diagnosis

Untuk mendiagnosis seseorang mengalami subfertilitas, diperlukan anamnesis dan pemeriksaan fisik antara lain :

• Melihat riwayat kesehatan kedua pasangan, terutama riwayat penyakit ginekologis
• Kaji fungsi ovulasi
  • Analisis suhu tubuh untuk memonitor siklus menstruasi
  • Tes hormon (antara hari ke 3 dan 5 dari siklus menstruasi)
    • Tingkat progesteron serum mid-luteal: progesteron harus meningkat segera setelah ovulasi. Jika kadar progesteron tidak meningkat, maka dapat mengindikasikan adanya kegagalan ovulasi atau anovulasi
    • Kadar prolaktin dan androgen: kadar yang tinggi menginduksi umpan balik negatif ke hipotalamus → menghambat sekresi GnRH → menurunkan kadar estrogen dan menekan ovulasi
    • Kadar FSH: meningkat pada insufisiensi ovarium dan mengindikasikan berkurangnya cadangan ovarium
    • Kadar TSH: kondisi hipotiroidisme dapat menganggu kondisi fertilitas
  • Biopsi endometrium biasanya dilakukan 1-3 hari sebelum menstruasi untuk menentukan ketebalan endometrium. Jika terdapat lapisan endometrium yang tidak menebal, mengindikasikan adanya defek pada fase luteal dari siklus menstruasi.
• Nilai patensi tuba falopi dan uterus: histerosalpingografi (HSG) atau sonohisterosalpingografi
  • Indikasi: Jika pemeriksaan awal tidak menunjukkan adanya kelainan dan tidak ada riwayat yang menunjukkan obstruksi tuba
  • Skrining untuk oklusi tuba dan kelainan uterus struktural (misalnya uterus septata, fibroid submukosa, perlekatan intrauterin)
  • Dapat juga bersifat terapeutik karena menghilangkan adhesi kecil atau sumbat lendir yang menghalangi lumen tuba
  • Lakukan histeroskopi dan/atau laparoskopi jika terdapat kecurigaan kelainan intrauterin atau oklusi tuba
• Periksa serviks: Pap smear dan pemeriksaan fisik untuk menguji antibodi antisperma pada lendir serviks

Diagnosis yang dapat dilakukan pada pria prinsipnya tidak berbeda yaitu untuk mengecek riwayat dan organ reproduksinya. Tenaga kesehatan dapat melakukan beberapa hal di bawah ini :

• Menganalisis riwayat kedua pasangan
• Analisis semen
• Tes reaksi antiglobulin campuran untuk antibodi antisperma
• Antibodi antisperma terbentuk jika blood-testis barrier (dibentuk oleh tight-junction sel Sertoli) terganggu
• Antibodi dapat menyebabkan imobilisasi dan aglutinasi sperma atau memiliki efek spermatotoksik.

Tata Laksana

Tata laksana pada subfertilitas bergantung pada etiologi dari subfertilitas itu sendiri. Beberapa cara yang dapat digunakan untuk wanita adalah² :

• Induksi ovulasi
• Klomifen sitrat
• GnRH (pulsatile) merangsang pelepasan FSH, LH sehingga menguatkan pematangan folikel
• Gonadotropin seperti HCG rekombinan, LH rekombinan diperuntukkan merangsang pematangan oosit akhir sehingga ovulasi dapat terjadi
• Tamoxifen (modulator reseptor estrogen selektif)
• GnRH-antagonis
• Donor oosit
• Operasi pengangkatan adhesi tuba, serviks, atau uterus, serta mioma dan jaringan parut
• Teknologi reproduksi berbantuan
• Fertilisasi in vitro (paling umum)
• Suntikan sperma intrasitoplasma
• Pengobatan penyebab yang mendasarinya: misalnya levothyroxine dan bromocriptine untuk hiperprolaktinemia, metformin untuk PCOS

Sedangkan untuk pria, tata laksana yang dapat dilakukan antara lain²:

• Perawatan bedah untuk anomali testis dan / atau cacat
• Teknologi reproduksi berbantuan (mungkin menggunakan sperma donor)
• Terapi medis: testosteron, klomifen sitrat, tamoxifen

Referensi

1. Infertility definitions and terminology. [place unknown]: WHO, 2020 [cited 2020 Apr 14]. P46-9. Available from : https://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/definitions/en/
2. Infertility. [place unknown]. Amboss, 2020 March 18 [cited 2020 Apr 14]. Available from : https://www.amboss.com/us/knowledge/Infertility
3. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 – . Record No. T902812, Infertility in Men; [updated 2018 Nov 30, cited 2020 Apr 14]. Available from https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T902812.
4. Puscheck EE. Infertility [internet]. [place unknown] : Medscape, 2020 jan 30 [cited 2020 apr 14]. Available from : https://emedicine.medscape.com/article/274143-overview#a3